藏藥濕生扁蕾抗纖維化的研究進展

薄雙琴，景明

(甘肅中醫藥大學藥學院，甘肅 蘭州 730101)

各種組織和器官共同的纖維化變異是導致許多疾病死亡的主要原因，所以對各種各樣的抗各種組織器官纖維化藥物的研究是至關重要的，而且目前還沒有一種臨床用藥可以有效地阻止或有效地逆轉不同的組織器官纖維化變異[1]。在各種抗纖維化研究中，由于各種器官纖維化變異具有類似的組織學異常形態變化，所以不同器官之間的纖維化變異具有共同的病變途徑，可以作為臨床治療的靶點，因此進行臨床藥物學的研究也將具有極大的學術吸引性[2]。西醫治療各種組織體及器官功能纖維化也是無法完全治愈的，而結合現代中藥治療可以有效調節某些致病組織體及器官的功能纖維化，由于中藥更注重保護機體功能的完整性，中醫藥對毒副作用的治療效果較小，現在中醫藥用于對纖維化的治療受到越來越多的關注。

藏族藥是中國比較完整和具有一定國際影響力的民族藥，藏族藥在推動現代醫學的預防和治療上起著不可替代的作用。這些年來，伴隨中藥的現代化進程，中藥的現代化進程逐漸加快，對各種現代藏藥的重視和研究發展，也達到了史無前例的鼎盛時期[3]。藏藥濕生扁蕾是我國一種民間常用的藥物，更是引起了眾多藏藥研究人員的高度關注，并對其相關的藥理作用、配伍運用等進行了深入的研究，為我國藏藥濕生扁蕾臨床研究及我國臨床科學應用發展打下了良好理論基礎，同時也為臨床應用科學以及濕生扁蕾臨床研究奠定了理論依據，提供了科學上的參考和研究基礎。本篇綜述主要是關于藏藥濕生扁蕾的抗纖維化研究。

藏藥濕生扁蕾[Gentianopsispaludosa(Munro.) Ma]龍膽科扁蕾的一種同屬，也叫沼生扁蕾，1年生草本，生于河灘，沼澤，沼澤，山坡，分布在青海省的海北、黃南、玉樹，四川的北部和西藏等高原地區。濕生扁蕾全草入藥，具有消熱解毒、利濕消黃的功效，主治肝炎、膽囊炎、熱病、泄瀉、腸胃炎、瘡腫毒，是青藏高原地區臨床用藥的一種植物[4]。近幾年濕生扁蕾受到的關注越來越大，現已將其作為甘肅和青海的重要藏藥深度發展[5]。現代藥理學研究表明，藏藥濕生扁蕾具有抑菌、抗氧化、免疫調節、解熱、抗腫瘤等多個重要藥理效果[6-8]，對抑制結腸纖維化、肺纖維化、肝纖維化3個方面均有顯著療效。

本文總結了近年來關于藏藥濕生扁蕾抗纖維化研究方面的相關文獻，通過查閱這些文獻，從廣大藥學工作者的研究中了解到藏藥濕生扁蕾在抗纖維化方面的研究進展，這些都表明了藏藥濕生扁蕾在抗結腸纖維化、抗肺纖維化、抗肝纖維化三個方面有顯著療效，是非常值得深入研究和開發應用的抗纖維化中藥。本文就濕生扁蕾抗纖維化研究進展展開綜述。

1 抗結腸纖維化

結腸纖維化是潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC)急性病因生理學臨床表現,不僅可能會嚴重導致急性腸道黏膜梗阻,最終還可能會由于不斷反復的急性結腸黏膜切除而嚴重引起急性短腸潰瘍綜合征,且反復持續發作的急性腸道黏膜炎癥嚴重直接影響了腸炎患者日常生活的質量[9]。由于其反復發作性,目前西醫是無法治愈的,所以很多人選擇運用中成藥來輔助調理治療結腸纖維化,且很多研究表明運用中藥來治療確有成效。

景明等[10]用生物免疫結合化學免疫刺激法來分析復制大鼠UC腸道纖維化病變模型,并用鱉甲軟肝片作為對照鼠實驗，觀察組內大鼠的體質變化，病毒活動指數和結腸組織學的變化。通過對大鼠的實驗研究發現，藏藥濕生扁蕾提取物可顯著地改善UC腸纖維化模型大鼠體質量的減輕,能使疾病活動指數顯著下降，并且能夠顯著改善UC腸纖維化模型大鼠結腸長度縮短與結腸重量的增加，明顯改善結腸組織學損傷。從而得到了這一結論，藏藥濕生扁蕾中的有效成分對實驗性大鼠潰瘍性結腸炎腸纖維化有一定的抑制作用，為后續研究濕生扁蕾抗結腸纖維化制劑奠定了理論基礎。

盧年華等[11]結合qRT-RNA分析技術，選取結腸纖維化過程中3個正相關指標和1個負相關指標來作為衡量和分析評價腸纖維化改善的重要依據，來幫助探索濕生扁蕾中針對改善腸纖維化的活性成分，將濕生扁蕾通過乙酸乙酯萃取分離純化得到了4種酮類化合物，這4種典型酮化合物在潰瘍性腸炎和腸纖維化鼠模型中都有明顯的作用，對改進大鼠結腸纖維化組織的各種基因功能表達具有重要研究意義。通過此次實驗了解到了濕生扁蕾針對腸纖維化的主要藥效物質基礎和活性成分，為后續新藥開發和臨床治療腸纖維化提供了指導。

通過總結目前藏藥濕生扁蕾的抗結腸纖維化研究的文獻來看，當前研究僅僅是在動物身上研究，并沒有進行過實際的臨床研究，其臨床藥效如何，還有待于進一步臨床實驗來證實。

2 抗肺纖維化

肺纖維化(pulmonary fibrosis，PF)是一種以彌散性肺泡炎和肺泡結構紊亂，并最終導致肺間質纖維化為主要特征的慢性疾病，其一般以肺泡壁病變為主，是一組非腫瘤、非感染性的肺部疾病。臨床表現為患者呼吸困難，甚至呼吸衰竭而發生死亡[12]。特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是PF最常見的肺炎類型，是一種不可逆纖維化、原因不明、發生于成人、局限于肺及其他進行性致纖維化的一種間質性肺炎[13]。肺纖維化是一種非常不穩定的疾病，一些患者的特發性肺纖維化可穩定數年后再惡化，或逐漸發生并持續惡化，但另一些患者的惡化進展速度較快。目前，PF及IPF的發病原因及分子發生機制仍不清楚，據報道顯示IPF愈后極差、死亡率極高，大多數典型患者表現為緩慢、逐步、可預見的肺功能下降，極少典型患者在病程中反復出現急性加重，極少數患者呈快速的進行性病情發展，且尚無其他療效確切的藥物治療控制手段。目前肺移植是IPF的最有效治療方法，但由于供體少，應用受限，目前尚沒有能夠逆轉或阻止IPF發展的有效藥物[14]。而且新冠肺炎愈后也可能會出現肺纖維化[15]，國內外還沒有研發出新型制劑來防止，因此以中醫中藥或中西醫結合方法防治肺纖維化是當前治療肺纖維化最佳的方法[16]。

藏藥濕生扁蕾中的有效成分可通過調節相關蛋白、轉化因子的表達，保護結腸黏膜等多種途徑來發揮抗結腸纖維化的作用，以及通過調節凋亡相關蛋白、信號傳遞通路等多種途徑可以有效發揮治療結腸癌作用，且相關的藥理研究中表明濕生扁蕾中的多種主要成分具有抗炎、抗氧化等的作用，對藏藥濕生扁蕾乙的醇提取物進行血清藥物化學分析研究，檢出了當藥黃素，當藥醇苷和木犀草素這3種主要成分[17]，其中當藥黃素(黃酮苷類化合物)能夠增加細胞內SOD、CAT和GSH-Px活力，降低MDA、LDH含量而發揮抗氧化作用[18]，當藥醇苷(酮類化合物)能清除超氧自由基及羥基自由基而發揮抗氧作用[19]，而木犀草素(黃酮類化合物)具有較強的抗炎作用[20]，所以藏藥濕生扁蕾也具有抗氧化、抗炎的作用。經崔國寧等[21]研究分析黃芪與濕生扁蕾均具有抗炎、抗氧化及調節轉化因子、PF相關基因及蛋白等的作用，且基于“益氣健脾”及“肺與大腸相表里”的理論，推導得出黃芪配伍濕生扁蕾抗肺纖維化的理論機制，為臨床防治肺纖維化及新藥的研發提供了理論參考依據。

據查閱藏藥濕生扁蕾抗肺纖維化研究的文獻，發現濕生扁蕾聯合黃芪對肺纖維化有顯著療效，但目前只是通過一些相關中醫藥理論研究推導得出的，并未進行相關的動物和臨床實驗研究證實。

3 抗肝纖維化

肝纖維化(liver fibrosis)的出現主要是由多種原因的綜合所致慢性肝損傷病變的病理結構改變，表現為患者肝內細胞外間質組成過度聚集，并嚴重影響患者肝臟正常功能，是慢性肝硬化發展到急性肝硬化的早期階段[22]。能直接導致幾乎所有慢性肝疾病的因素都可以直接導致肝纖維化，其臨床原因大體可分為感染、先天性、化學毒物、自身免疫肝病等。目前的研究認為，肝星形細胞(HSCs)的轉化激活是快速肝纖維化發生的中心環節，但由于肝纖維化快速發展和持續發育及其機制的復雜性，目前科學研究以肝臟星狀細胞轉化及激活為主，以肌成纖維細胞及成纖維細胞為主，其可能通過激活進行轉化。長因子β信號轉導通道、血管衍生因子介導信號轉導通道、TNF-α介導的信號轉導通路及前列腺素內氧化還原酶、彌漫性細胞外基質及氧化應激介導的肝纖維化等方面[23]。中醫藥由于具有良好的整體生理調節和明確細胞抗氧化、降酶護肝、毒性低、價格低等優點，在世界上逐漸受到重視[24]。肝纖維化是各種早期慢性肝炎發育為肝硬化的重要病理變化階段，是肝自我組織受損和功能恢復的一個表現[25]?，F在大多認為，只是早期肝纖維化程度還有可能逆轉到正常程度，但一旦持續發展成為肝硬化就沒有逆轉，因此早期肝纖維化對防治肝硬化具有非常重要的作用[26]。目前肝纖維化研究的重點是分子和分子，分子和細胞，以及細胞和細胞之間的相互作用，在肝病診治方面，雖然取得了一些新進展，但仍然缺乏有療效的臨床藥物。而同時采用中藥療法，可有效地、安全地阻斷肝纖維化，延緩肝纖維化的發展，有效地促進乙型乙型肝炎防治工作，治療緩性未病，降低肝硬化發病率。據世界衛生組織報道，乙型肝炎感染患者中絕大部分存在著肝纖維化病，這是由于乙型肝病感染引起的。所以如何治療好肝纖維化已經發展成為一個迫切需要及時解決的臨床問題[27]。

蘆彥兆等[28]通過小鼠動物的實驗，對使用不同溶劑的濕生扁蕾的提取物，對小鼠肝損害的保護作用，進行了初步實驗。實驗結果顯示，藏藥濕生扁蕾有效成分能有效地減輕由四氯化碳反應引起的小鼠急性肝損傷，從而有效地改善了小鼠的肝功能，它們發生的相互作用機制可能與這些萃取物能夠清除自由基，保護肝細胞的膜結構和功能完整，提高了肝細胞中GSH-Px活性、增強小鼠機體的抗氧化免疫能力等有關系，其研究為后續藏藥濕生扁蕾抗肝纖維化相關制劑的研發提供了實驗依據[29]。

通過查閱藏藥濕生扁蕾抗肝纖維化的研究的文獻，發現其研究也僅僅是經過理論指導在動物實驗的基礎上得出的結論，其臨床應用的效果還有待于進一步研究。

4 討論

綜上所述，通過對目前藏藥濕生扁蕾在治療抗纖維化相關研究的文獻整理分析，表明藏藥濕生扁蕾中的有效成分能夠通過抑制促纖維因子表達、抑制纖維化信號通路、抗炎、抗氧化等多種生物機制抑制結腸纖維化、肺纖維化、肝纖維化的發生和快速發展，是一種十分具有廣泛開發應用潛力的抗纖維化中藥，但是目前關于藏藥濕生扁蕾抗纖維化研究也存在一些現實問題，比如機制分析研究還不夠具體和系統等，尤其是現有的研究資料均來自于體外細胞實驗和動物實驗，沒有應用于臨床試驗的依據[2]。因此，作為非常有希望的抗纖維化藥物，藏藥濕生扁蕾的抗纖維化研究還有待于進一步加強。

5 展望

隨著藏藥濕生扁蕾的進一步研究，濕生扁蕾中的有效成分以及其藥理作用也將更加完善，有利于研究者找到關于濕生扁蕾抗纖維化的有效成分，這對于濕生扁蕾抗纖維化制劑的研發有很大幫助，相信通過廣大藥學工作者的共同努力，組織器官纖維化病變也將會得到改善。