依維莫司治療轉移性腎癌的療效和安全性分析

湖南省岳陽市一人民醫院（414000）杜曉博

四川省德陽市羅江區人民醫院（618500）沈建軍

腎細胞癌在腎臟惡性腫瘤中所占比例為80%～90%[1]，是常見的泌尿系統惡性腫瘤。雖然大部分患者在接受外科手術后能夠獲得較好的療效，但是20%～30%左右的患者在確診時便已出現腎外轉移[2]，且在術后1～2年內也會出現轉移復發情況。腎細胞癌對細胞毒性藥物、激素治療的敏感性低，近年來隨著對分子靶向藥物的深入研究，舒尼替尼、索拉非尼等一線靶向藥物開始應用在轉移性腎癌(metastatic renal cell carcinoma，mRCC)治療中[3]，當一線靶向藥物治療失敗后，選擇何種二線靶向藥物對于延長患者的生存期具有重要意義。依維莫司是一種哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑[4]，但臨床中關于其二線治療mRCC的研究報道并不多，故本文進一步分析其在治療mRCC中的療效及安全性。闡述如下。

1 資料和方法

1.1 資料 本次研究時間段為2017年1月～2018年12月，所擇取的研究對象為本院的轉移性腎癌患者，根據隨機數字表法將56例分為對照組、觀察組，每組28例。納入標準：①所有患者均經病理檢查確診為轉移性腎癌，腫瘤TNM分期為Ⅳ期；②經過至少1個療程的一線靶向藥物治療后出現疾病進展或者不能耐受治療者；③Karnofsky（KPS）功能狀態評分≥70分的患者；④自愿參與本次研究的患者。排除標準：①存在心腦血管疾病、肝腎功能不全、骨髓造血功能障礙的患者；②既往接受過二線靶向治療的患者；③存在嚴重傳染病的患者；④長期使用皮質類激素或免疫抑制劑的患者；⑤對相關藥物存在過敏反應者。

對照組中，男性∶女性=15例∶13例；年齡范圍：47～73歲，年齡平均值（61.56±3.09）歲。腎透明細胞癌24例，非透明細胞癌4例。單發轉移17例，多發轉移11例。體重指數為18.5～25.4kg/m2，平均值為（23.40±2.17）kg/m2。觀察組中，男性∶女性=16例∶12例；年齡范圍：48～74歲，年齡平均值（61.60±3.13）歲。腎透明細胞癌23例，非透明細胞癌5例。單發轉移18例，多發轉移10例。體重指數為18.6～25.5kg/m2，平均值為（23.43±2.30）kg/m2。組間一般資料具有可比性（P＞0.05）。

1.2 方法 對照組：予以阿昔替尼治療。阿昔替尼5mg/次口服，一日四次。觀察組：予以依維莫司治療。依維莫司10mg/次，口服，一天一次。兩組均在患者不能耐受藥物不良反應或出現腫瘤進展后停止用藥。1.3 評價指標及判定標準 ①以實體腫瘤療效評價標準（RECIST 1.1）為參照評估兩組患者的臨床療效，其中腫瘤病灶消失且維持4周以上為完全緩解；可測量目標病灶最大直徑縮小超過50%且維持超過4周，則為部分緩解；腫瘤最大直徑縮小20%以上或增加＜20%，則為穩定；腫瘤最大直徑增加超過20%，即為進展。疾病控制率為（28-進展例數）/28×100%。②觀察治療期間兩組患者的毒副反應發生情況。③記錄兩組患者的無進展生存時間、總生存時間。

1.4 統計學處理 本次研究數據運用SPSS21.0統計軟件分析，計量資料行t檢驗，計數資料行卡方檢驗，差異有統計學意義以P＜0.05體現。

2 結果

2.1 臨床療效 觀察組患者的疾病控制率為89.29%（25/28）同對照組的64.29%（18/28）進行對比顯著更高（P＜0.05）。

2.2 毒副反應發生情況 兩組患者之間比較，毒副反應發生情況無明顯差異（P＞0.05），且毒副反應均為1～2級，經對癥治療后緩解。見附表。

2.3 生存情況 觀察組患者的無進展生存時間為（7.23±0.41）個月，總生存時間為（9.38±0.46）個月，相較于對照組的（4.10±0.32）個月、（5.73±0.27）個月明顯更長（P＜0.05）。

3 討論

腎癌是發生率、死亡率均較高的惡性實體腫瘤，近年來多種分子靶向藥物廣泛應用在晚期腎癌的治療中，同細胞因子免疫治療進行比較，分子靶向藥物可有效延長患者的無進展生存期及總生存期[5]，但是仍有部分患者在使用一線分子靶向藥物治療后存在疾病進展、難以耐受毒副反應等情況，此時應及時更換藥物治療方案。

附表 比較兩組的毒副反應發生情況[n(%)]

阿昔替尼是新一代腎癌靶向治療藥物，其通過使血管內皮生長因子受體1-3、c-KIT、血小板衍生的生長因子受體的表達水平降低，可對腫瘤血管生成進行抑制。阿昔替尼可使轉移性腎癌患者的生存期延長，但其出現的毒副反應不能通過合并用藥或劑量調整進行控制。

mTOR為腎癌的有效靶點，其在維持正常的細胞生理功能、腫瘤發生發展中均發揮著重要的作用[6]。活化的mTOR磷酸化會導致p70S6激酶激活，引起血管內皮生長因子、表皮生長因子受體等下游基因過度表達[7]，促使腫瘤血管生成及血管通透性增加，引起腫瘤細胞增殖。而依維莫司作為精準抑制mTOR靶點的二線靶向藥物，其結合細胞內的FK506結合蛋白-12（FKBP-12）能形成抑制性復合物mTORC1，對mTOR激酶激活進行抑制[8]；同時依維莫司能夠對缺氧誘導因子（HIF）、血管內皮生長因子的表達進行抑制，通過對細胞中PI3K-Akt-mTOR傳導通路進行阻斷，能對腫瘤細胞生長增殖、腫瘤營養代謝、新生腫瘤血管形成進行有效抑制[9]，發揮三重抗腫瘤作用。

此次研究數據顯示，觀察組的疾病控制率比對照組高，安全性與對照組相差不大，而生存期更長，充分說明了依維莫司的療效比阿昔替尼更加優越。分析原因在于，依維莫司應用于轉移性腎癌患者中能夠直接抑制腫瘤細胞生長增殖的蛋白質合成，可促進腫瘤細胞凋亡，能夠更好地穩定病情，延緩疾病進展，因此能夠延長生存期。此外，依維莫司可誘導癌細胞自噬，對細胞增殖、凋亡產生影響，激活ERK通路，具有細胞保護作用，可減弱依維莫司在轉移性腎癌中的細胞毒性。

總而言之，依維莫司應用于轉移性腎癌患者的治療中安全有效，并具有較高的臨床應用價值。