不同拮抗劑體外受精-胚胎移植臨床結局比較

李貝貝，姜 宏

選擇最佳的控制性促排卵(controlled ovarian stimulation,COS)方案獲得合適數量的優質卵母細胞是體外受精-胚胎移植(IVF-ET)成功的關鍵。目前，COS多采用促性腺激素(Gn)誘導多卵泡發育，并通過GnRH類似物包括促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin-releasing hormone agonist,GnRHa)和拮抗劑(gonadotropin-releasing hormone antagonist,GnRH-A)抑制早發LH峰。GnRH-A方案因Gn用量少、刺激時間短、安全、無“短時激發效應”、病人依從性高、卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)風險低等優點[1]，近年已被越來越多應用于臨床。本研究旨在比較不同拮抗劑對COS及IVF-ET臨床結局的影響。現作報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年1月至2018年3月在中國人民解放軍聯勤保障部隊第901醫院生殖醫學中心行體外受精/卵細胞內精子注射(IVF/ICSI)治療543個周期的臨床資料。其中西曲瑞克組377個周期，加尼瑞克組166個周期。入選標準：(1)女方年齡≤38歲；(2)均為拮抗劑方案；(3)均行新鮮周期胚胎移植；(4)均移植1～2枚優質卵裂胚(7/Ⅱ以上)。排除標準：(1)重度子宮內膜異位癥；(2)輸卵管積液未經治療者；(3)先天性生殖道畸形者；(4)子宮及盆腔手術史者；(5)中、重度OHSS者。

1.2 方法 月經周期第2～3天，Gn[果納芬，雪蘭諾，瑞士；麗申寶，珠海麗珠醫藥；普麗康，默沙東，美國；尿促性素(HMG)，珠海麗珠醫藥]75～225 IU/d促排卵，根據生殖激素水平及超聲監測卵泡發育情況調整Gn用量，當主導卵泡直徑達12～14 mm時，GnRH-A(西曲瑞克，默克雪蘭諾，意大利；加尼瑞克，默沙東，美國)每日皮下注射0.25 mg至扳機日。當≥3個卵泡直徑達18 mm時，皮下注射重組人絨毛膜促性腺激素(hCG)(艾澤，默克雪蘭諾，意大利)250 μg扳機，36 h后行經陰道B超引導下取卵術。取卵后第3天移植1～2枚卵裂期優質胚胎(7/Ⅱ以上)，并給予肌肉注射黃體酮(浙江仙琚制藥)40 mg/d或雪諾酮(黃體酮陰道緩釋凝膠8%，默克雪蘭諾，英國)1.125 g進行黃體支持。移植后14 d測血β-hCG >20 mIU/mL者判定為生化妊娠，繼續給予黃體支持。移植后35 d行陰道B超檢查，探及孕囊及胎心搏動判定為臨床妊娠。

1.3 統計學方法 采用t檢驗、χ2檢驗和Fisher′s確切概率法。

2 結果

2組病人年齡、不孕年限、體質量指數(BMI)差異均無統計學意義(P>0.05)。西曲瑞克組基礎促卵泡刺激素(bFSH)、Gn用量和拮抗劑使用時間均低于加尼瑞克組(P<0.05)，基礎竇狀卵泡數(bAFC)、抗苗勒管激素(AMH)及獲卵數均高于加尼瑞克組(P<0.05～P<0.01)，2組hCG日LH水平、早發LH峰率、卵子逃逸率、取卵周期移植率、優質胚胎率、種植率、臨床妊娠率及早期流產率差異均無統計學意義(P>0.05)(見表1、2)。

3 討論

LH是由垂體產生，受下丘腦促性腺激素釋放激素及卵巢正、負反饋調控的一種激素，可刺激卵泡膜細胞合成雄激素，并在卵泡發育中期刺激顆粒細胞產生FSH受體及各種細胞因子,促進顆粒細胞和卵母細胞生長、成熟。LH水平過低，E2合成不足，可導致卵泡發育不良。LH過高卵泡膜細胞分泌雄激素增加,卵泡內高雄激素微環境可導致顆粒細胞凋亡、卵泡閉鎖。因此LH只有在適宜水平即閾值窗范圍內,卵泡才能正常生長發育[2]。

表1 病人一般資料比較

表2 COS情況及臨床結局比較

早發LH峰是指卵泡發育成熟前出現的內源性LH峰，可引起卵泡早排或黃素化，影響卵子質量及獲卵數，導致周期取消率增加，最終影響臨床結局。GnRH-A是一種通過對天然GnRH不同位點氨基酸人工修飾后形成的GnRH類似物，與受體的親和力及生物活性更強，半衰期更長，可通過與垂體的GnRH受體結合，直接抑制垂體分泌LH，有效阻止早發LH峰的發生。GnRH-A的最大優勢是可在不消耗垂體GnRH受體數量的同時1 h即可產生垂體脫敏作用，且對垂體抑制可逆，停藥48 h垂體功能即可恢復，幾乎適用于所有人群包括卵巢低反應、正常反應及高反應者[3-5]。因此，近年拮抗劑方案在臨床得到了更廣泛的應用。

COS過程中添加GnRH拮抗劑的主要目的就是抑制早發LH峰。目前臨床常用的主要有兩種第三代GnRH-A，其中西曲瑞克替換了天然GnRH第1、2、3、6、10位上的氨基酸，而加尼瑞克還替換了第8位上的氨基酸[6]，氨基酸不同的替代位點決定了GnRH-A的生物學活性。本研究以LH>10 mIU/mL、LH 水平較基礎值增高2.5倍定義早發LH峰[7-8],結果顯示，2組均有早發LH峰發生，但并無顯著性差異，且其發生率均低于文獻報道的拮抗劑方案的早發LH峰發生率(2.8%和2.08%)[9-10]。

有研究[11]表明，低反應人群更易發生早發LH峰，因該人群卵巢儲備功能下降，AFC數少，促性腺激素峰平抑因子的生物活性下降，不能有效抑制LH水平。本研究的結果顯示，加尼瑞克組的卵巢儲備及反應性均顯著低于西曲瑞克組，Gn用量更多，而2組間早發LH峰率無顯著差異，提示加尼瑞克對垂體的抑制作用似乎更強。而有研究認為，西曲瑞克與受體結合能力更強(解離系數低)，半衰期更長，對LH抑制程度高于加尼瑞克(80% vs 74%)[12-14]，因此，本研究中加尼瑞克組Gn用量更多,也可能與其反應性較低有關。2組間的優質胚胎率、臨床妊娠率及流產率均無顯著性差異，表明第三代GnRH-A加尼瑞克和西曲瑞克均可有效抑制早發LH峰，獲得相似的臨床結局。

由于本研究為臨床回顧性分析，樣本量較小，其結論尚需通過大樣本前瞻性隨機對照研究進一步證實。