腔隙性腦梗死病人頸動脈粥樣硬化與血同型半胱氨酸關系及其危險因素研究

白艷華，柯建樂

隨著人口老齡化，我國的血管疾病問題日益突出，心血管疾病和腦血管疾病導致了高發病率和高死亡率。此外，由于生活方式和飲食習慣的明顯改變，越來越多的年輕病人診出血管疾病。研究[1]顯示，動脈粥樣硬化是導致心血管疾病、腦血管疾病和其他血管疾病的主要因素。而腦梗死是最常見的腦血管疾病，也是全世界死亡和致殘的主要原因之一，其發病率為每100萬人中100～200人，其中10%～14%的病人年齡在18～45歲之間[2]。動脈粥樣硬化是一個包括炎癥、膠原基質積累和 DNA 異常甲基化的復雜過程[3]。同型半胱氨酸(homocysteine,HCY) 參與蛋氨酸循環和轉移甲基化過程，從而干擾DNA甲基化[4]。本研究探討腔隙性腦梗死病人頸動脈粥樣硬化(carotid artery arteriosclerosis，CAS)與血同型半胱氨酸(HCY)水平的關系，旨在為臨床腦血管疾病的早期防治提供理論依據。現作報道。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2016-2018年于同濟大學附屬第十人民醫院門診和住院就診的腔隙性腦梗死病人200例，其中男93例，女107例，年齡40～85歲。納入標準：(1)腔隙性腦梗死診斷標準符合中國第四屆全國腦血管疾病會議既定指南[5]；(2)所有病人均行顱腦CT/磁共振和頸動脈彩超檢查；(3)所有病人均行血HCY檢查；(4)經醫院倫理委員會批準；(5)病人或家屬知情同意并簽署知情同意書。排除標準：有精神疾病或任何急性危重病史者；肝腎功能不全者；惡性腫瘤和全身免疫性疾病者；服用葉酸、VB12等影響血漿HCY水平者；臨床資料嚴重不完整者。

1.2 方法

1.2.1 血清HCY測定 禁食10 h后，取受試者靜脈血，血液樣本在2 h內離心，4 h內進行測試，3 500 r/min離心15 min，采用化學發光免疫分析法(CentaurXP，Siemens，迪爾菲爾德，IL)測定血清HCY。

1.2.2 頸動脈超聲檢查 病人去枕仰臥，暴露頸部，檢查時頭部轉向對側。采用超聲(GE LOGIQ S7，美國 GE 醫療保健公司)檢查雙側頸動脈，包括頸內動脈(分叉后1 cm)、頸動脈分叉處，頸總動脈(分叉前1 cm)，共6個部位，測量頸動脈內膜中膜厚度(carotid intima-media thickness，CIMT)，CIMT取6個部位的平均值。CIMT≤1.0 mm，頸動脈正常；CIMT>1.0～<1.2 mm，頸動脈內膜增厚；CIMT≥1.2 mm，頸動脈斑塊形成。將后兩者作為CAS形成。

1.2.3 分組 根據有無CAS分為CAS組(n=100)和非CAS組(n=100)；根據CIMT分為正常組(n=100)、增厚組(n=59)和斑塊組(n=41)；根據血清HCY水平，分為高HCY組(HCY>15 mol/L，n=78)和低HCY組(HCY≤15 mol/L，n=122)。

1.3 統計學方法 采用t檢驗、方差分析、q檢驗、χ2檢驗和logistic回歸分析。

2 結果

2.1 CAS組和非CAS組病人相關指標比較 CAS組病人年齡、高血壓和高效C反應蛋白(hs-CRP)、HCY水平及基線收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)與非CAS組差異均有統計學意義(P<0.05～P<0.01)(見表1)。

表1 CAS組和非CAS組病人相關指標比較[ n；百分率(%)]

2.2 CIMT正常組、增厚組和斑塊組病人的血清HCY水平比較 斑塊組病人血清HCY水平均明顯高于增厚組和正常組(P<0.01)，增厚組HCY水平亦明顯高于正常組(P<0.01)(見表2)。

表2 不同CIMT組病人血清HCY水平比較

2.3 高HCY水平組和低HCY水平組病人CIMT比較 低HCY組病人CIMT為(0.75±0.10)mm，明顯低于高HCY組的(1.26±0.13)mm(t=31.24，P<0.01)。

2.4 影響CAS的多因素logistic回歸分析 以有無CAS為因變量，有CAS賦值1，無CAS賦值0，以單因素分析中有意義變量年齡、高血壓、基線SBP、基線DBP、HCY、hs-CRP為自變量進行二分類的logistic回歸分析，自變量的篩選方法選用LR法，結果顯示，年齡、高血壓、hs-CRP、HCY均為CAS發生的獨立影響因素(P<0.05～P<0.01)(見表3)。

3 討論

關于CAS發生發展的影響因素，目前大多研究[6-8]集中在動脈粥樣硬化的內膜和外膜的結構和功能上，還有證據[9-10]表明，平滑肌細胞參與了動脈粥樣硬化的發病和發展。到目前為止，許多研究[11-12]已經證實CAS的進展實際上是由代謝紊亂引起的，包括血管內皮細胞損傷、炎癥和氧化應激。本研究結果顯示，CAS組病人年齡、高血壓和hs-CRP水平與非CAS組差異均有統計學意義，而logistics回歸分析顯示，年齡、高血壓和hs-CRP均為CAS發生的獨立影響因素，這與國際上的已有報道[13]一致。研究[14]顯示，在CAS病人中炎癥介質如hs-CR明顯升高，并且與其嚴重程度相關，提示炎癥反應參與了CAS的發生、發展。

表3 影響CAS的多因素logistic回歸分析

本研究結果顯示，CAS組病人血清HCY水平明顯高于非CAS組，且隨CIMT增厚，病人HCY水平均明顯增高，低HCY組病人CIMT亦明顯低于高HCY組的；logistic回歸分析結果顯示，高水平HCY是發生CAS的獨立危險因素。這與相關研究[15]結果一致。也有研究[16]報道HCY和CIMT之間沒有明顯聯系，HCY是心血管疾病的獨立危險因素。其可能機制包括內皮細胞損傷、血管內皮功能障礙和氧化應激增強[17]，并且通過炎癥等途徑促進平滑肌細胞的增殖進而導致動脈僵硬度增加。研究[18]表明 DNA 甲基化與動脈粥樣硬化的形成有密切關系，而HCY水平的增加與DNA甲基化程度的增加相關。既往薈萃分析[19]顯示，HCY水平每增加5 mol/L，冠狀動脈疾病事件的風險增加約20%。在病理生理機制方面，HCY表現出多種血管效應，包括動脈粥樣硬化加速、內皮功能障礙、內皮修復能力受損、血栓形成、血小板活化和脂質代謝調節[20]。一項納入1 193例急性腦梗死或短暫性腦缺血發作病人的研究[21]發現，高HCY可獨立預測晚期腦動脈粥樣硬化的發生。CATENA等[22-23]研究則發現，HCY可以獨立預測頸動脈斑塊的存在。

綜上，腔隙性腦梗死病人血清HCY水平升高促進CAS的發生。本研究提示臨床可對相關的危險因素如高水平的HCY進行早期診治、干預，對于CAS乃至心腦血管病的預防具有重要意義。