潮州地區幽門螺桿菌的感染率及耐藥性臨床研究

謝 彬，孫光裕，張俊鈿，洪潤生，王繼周，林雪華

(潮州市人民醫院，廣東 潮州 521000)

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H. pylori)是胃部感染最常見的病原體[1]，是胃部惡性腫瘤發生的重要危險因素，也是導致胃炎、消化性潰瘍的主要病因[2]。我國目前的H.pylori 感染率為40%～60%[3]。根除H.pylori 的一線治療方案首選含質子泵抑制劑、2 種抗菌藥物及鉍劑的四聯10～14 d 療法[4]。然而，隨著近年來抗菌藥物的廣泛使用以及治療的不規范，H.pylori 的臨床根除率不斷下降，H.pylori對不同抗菌藥物的耐藥率逐漸增長，世界范圍內也呈現明顯的地域差異[5-7]。經驗性地制定治療方案及盲目使用抗菌藥物導致了H. pylori 的耐藥率逐年上升[8]，因此，對H.pylori的耐藥性進行檢測與分析，根據不同抗菌藥物的耐藥率指導制定本地區的H. pylori 根除方案，具有重要的臨床價值及社會意義。本研究探討潮州地區H.pylori的感染率、病菌耐藥情況及有效治療方案，為根除H.pylori及合理用藥提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2018 年3 月—2020 年6 月在潮州市人民醫院體檢中心完成13C 尿素呼氣試驗的人群共3 160名；其中男性1 620名，女性1 540名，年齡16～88歲。同時對458例因消化道不適癥狀行胃鏡檢查患者的胃黏膜組織進行H. pylori 分離培養，其中男性248 例，女性210 例。129 例H. pylori 培養陽性患者均納入治療組，依據藥敏試驗結果選擇敏感抗生素的四聯方案治療。另外選取13C尿素呼氣試驗陽性但H.pylori培養陰性的200例患者為對照組，采用經驗四聯方案治療。治療組與對照組患者的年齡、性別、疾病背景等一般資料差異無統計學意義(P ＞0.05)。納入標準：(1)年齡不限，男女不限；(2)有消化道癥狀，如腹痛、腹脹、反酸、噯氣、惡心等；(3)無消化道急癥，如胃腸穿孔、急性膽胰系統急癥、急性消化道出血等；(4)近1個月內未使用對H. pylori 有殺滅作用的抗菌藥物、鉍劑、H2受體拮抗劑及質子泵抑制劑；(5)未行胃大部切除術，胃結構完整；(6)同意鉗取胃黏膜組織進行H. pylori 培養及藥敏試驗。本研究通過潮州市人民醫院醫學倫理委員會審核批準，并取得所有受試者的知情同意。

1.2 方法

1.2.1 H.pylori 的培養、鑒定及藥敏試驗采集標本后于4 h 內送檢，35～37 ℃恒溫培養，48 h 后逐日觀察培養液顏色及濁度變化，分離培養液變紅且有明顯細小紫紅色顆粒，顆粒間液體清亮，提示有H. pylori 生長；分離培養液清亮，表明無H.pylori生長。當陽性培養物生長至高峰期進行藥敏試驗。體外藥敏試驗所用試劑盒購自珠海經濟特區益民生物工程制品廠，采用微生物快速培養檢驗法，具體操作及結果判讀按照試劑盒說明書進行。

1.2.2 治療方法治療組根據藥敏結果選擇敏感抗生素的四聯方案治療：抑菌濃度最低的2 種敏感抗生素+枸櫞酸鉍鉀(0.6 g，2 次/d)+艾普拉唑(10 mg，4 次/d)，針對性治療14 d。對照組采取經驗性一線治療方案：克拉霉素(0.5 g，2次/d)+阿莫西林(1.0 g，2 次/d)+枸櫞酸鉍鉀(0.6 g，2 次/d)+艾普拉唑(10 mg，1 次/d)的四聯方案治療14 d，對阿莫西林過敏者改用左氧氟沙星(0.2 g，2 次/d)或甲硝唑(0.4 g，2次/d)[4]。治療停藥8周后進行13C尿素呼氣試驗，判斷H.pylori根除率。

1.3 統計學分析

應用SPSS 23.0統計軟件進行數據分析，計數資料用百分率或例數表示，組間比較用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 H.pylori感染率

3 160 例體檢者的H. pylori 陽性率為51.2%。40～60 歲組感染率(55.1%)較＜40 歲組(48.1%)升高(χ2=8.28，P＜0.05)；男性感染率(55.1%)高于女性(47.1%)，差異有統計學意義(χ2=19.81，P＜0.05)。見表1。

表1 不同年齡、性別人群幽門螺桿菌感染率比較

2.2 H.pylori培養陽性率

共收集胃黏膜組織標本458例，培養陽性129例，檢出率為28.2%。消化性潰瘍患者的H.pylori培養陽性率高于慢性胃炎患者(χ2=52.21，P＜0.05)。見表2。

表2 不同性別、疾病患者幽門螺桿菌培養陽性率比較

2.3 H.pylori的耐藥率及多重耐藥情況

129 例培養陽性的H. pylori 均進行藥敏試驗，結果顯示H. pylori 對各種抗菌藥物的耐藥例數分別為甲硝唑(101 例)＞克拉霉素(45 例)＞左氧氟沙星(36 例)＞阿莫西林(24 例)＞呋喃唑酮(13 例)＞四環素(11 例)。其中四環素、呋喃唑酮耐藥率均≤10%，甲硝唑的耐藥率高達78.3%，見圖1。統計H.pylori菌株耐藥率發現，31例雙重耐藥，13例多重耐藥，其中甲硝唑、克拉霉素、左氧氟沙星三重耐藥7例，占所有多重耐藥菌株的53.8%，見表3。

圖1 幽門螺桿菌對抗菌藥物的耐藥率

表3 幽門螺桿菌多重耐藥情況

2.4 H.pylori根除率

治療組H.pylori 根除率為92.2%(119/129)，對照組H.pylori 根除率為74.0%(148/200)，差異有統計學意義(χ2=15.9，P＜0.05)。

3 討論

世界一半以上的人口攜帶H. pylori，在部分發展中國家高達80%[9]，多中心研究表明我國H. pylori 感染率在成人中感染率高達41.35%～72.30%[10]，地區間因人群飲食生活習慣及醫療衛生條件不同導致感染率存在一定差異；本研究顯示廣東潮州地區H.pylori感染率51.2%，在國內屬中等感染率水平。人與人之間的交叉傳播是H.pylori 感染的最主要傳播途徑[11]，隨著年齡增長和社會活動增加，這種傳染機會也隨之上升，因此導致中老年的H. pylori 感染率較青年升高；與本研究中年組(40～60 歲)感染率高于青年組(＜40 歲)相符。

《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》[4]指出H.pylori藥物敏感試驗可采用培養方法檢測，培養診斷H. pylori 感染的特異性高，培養出的H. pylori 菌株可用于藥物敏感試驗和細菌學研究。本研究采用微生物快速培養法進行H.pylori培養，結果顯示H.pylori培養陽性率為28.2%，與國內外多項研究[3,12-13]報道的培養陽性率接近。然而，H.pylori 培養陽性率顯著低于本地區感染率，分析其原因可能與樣本取材部位、標本組織質量、樣本運輸條件與方法、培養技術方法，以及H. pylori 對亞厭氧的生存環境有極高要求等因素有關。

本研究結果顯示消化性潰瘍患者的H. pylori培養陽性率顯著高于慢性胃炎，表明上消化道疾病與H. pylori 感染有著密切的關系，其中胃黏膜病變與H. pylori 在胃表面黏膜上皮細胞和黏液層的長期定植具有明顯的相關性[14]。H.pylori分泌的尿素酶分解尿素時產生的NH4+可直接損傷胃黏膜上皮細胞，并降低黏膜的電位差，進而影響胃黏膜的離子轉運功能，導致H+的反滲，加重胃黏膜組織損傷。此外，H.pylori還能夠誘導各種炎性介質及氧自由基的釋放，并導致黏膜細胞凋亡，進而形成消化性潰瘍[15]。

《第五次全國H. pylori 感染處理共識報告》[4]指出，以往抗H. pylori 的推薦用藥中已出現高耐藥率，部分H. pylori 菌株甚至可對這些抗生素發生二重、三重或更多重耐藥，但耐藥率也存在一定的地區差異。耐藥率的地區差異可能與地理分布、民族習俗、經濟衛生水平、飲食生活習慣等多種因素差異相關[16-17]。《H.pylori胃炎京都全球共識》[17]指出H.pylori根除方案應根據各地不同情況選擇。對H. pylori 精準、有效治療的理想對策是參考本地區H. pylori 的耐藥特點，規避已耐藥的抗生素，根據抗生素的敏感性選擇用藥進而達到精準、有效治療。本研究顯示，潮州地區的呋喃唑酮、四環素、阿莫西林耐藥率相對較低，其組合的抗生素方案治療敏感率較高，臨床上宜選用。但考慮四環素的諸多副反應，不建議作為一線推薦。甲硝唑的耐藥率78.3%，故其他抗生素聯合甲硝唑的療效幾乎與單用無明顯差異，故建議盡量避免選用甲硝唑。克拉霉素、左氧氟沙星的耐藥率也均較高。據文獻[18]報道，廣東省深圳市H.pylori 對抗生素耐藥率分別為甲硝唑90.4%，克拉霉素34.0%，左氧氟沙星40.5%，阿莫西林1.3%，與本研究結果略有差異，考慮與地區經濟、衛生條件差異導致抗生素應用偏差相關。本研究對照組H.pylori 根除率為74.0%(148/200)，治療組H.pylori 根除率為92.2%(119/129)，達到了較理想的根除效果。

隨著H. pylori 耐藥率的逐年變化，經驗性行H.pylori根除治療已顯現出明顯弊端。臨床上在合理使用抗菌藥物力爭減少耐藥菌產生外，應逐步推廣H.pylori藥物敏感試驗，使臨床制定H.pylori個體化用藥方案時能有所依據，對提高治愈率具有非常重要的意義。我們認為依據藥敏試驗結果進行個體化、針對性治療能明顯提高H. pylori 根除率，是減少耐藥性產生的有效措施，在有條件的地區或單位值得推廣應用。