低磷酸酯酶癥家系1例及文獻復習

姜媛鋆，于麗麗，汪珍珍，馬 堅，陳 琦，黃永清

(1.寧夏醫(yī)科大學口腔醫(yī)學院，寧夏 銀川 750000；2.寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院口腔醫(yī)院口腔頜面外科，寧夏 銀川 750000；3.汕頭大學醫(yī)學院口腔門診部，廣東 汕頭 515041)

低磷酸酯酶癥(hypophosphatasia，HPP)是一種罕見的系統(tǒng)性遺傳性疾病，伴有口腔和顱頜面畸形[1]，又稱Rathbun綜合癥[2]。HPP是單基因遺傳性疾病，遺傳方式為常染色體顯性或隱性遺傳，由于家族內的可變表達和顯性遺傳方式的不完全外顯，導致HPP 臨床表現差異較大，即從嚴重無骨骼礦化出現母體死胎的圍產期致死型，到僅有牙齒癥狀的牙型[3]。嚴重型HPP 在加拿大發(fā)病率為1/100 000，歐洲發(fā)病率為1/300 000，在法國和北歐，中型HPP 的患病率較高，為1/6 370，輕型HPP 患病率更高，較其余兩型常見，中國極少有報道該病[4]。由于HPP發(fā)病率低且尚無統(tǒng)一的臨床診斷標準，導致該病的誤診漏診率高。本文報道1例HPP病例并進行文獻復習。

1 病例資料

患者女性，20歲，2018年12月就診于寧夏醫(yī)科大學口腔醫(yī)院口腔修復科，因全口多數牙缺失影響美觀及咀嚼，要求修復。患者父母為近親結婚，否認孕期服藥史、放射接觸史及家族類似遺傳病史。患者3歲時乳牙脫落，4歲時骨痛懷疑脫臼，5歲時膝關節(jié)疼痛，后偶有肘關節(jié)疼痛，均未予治療，10歲行先天性心臟病手術，14歲行雙手六指畸形矯正手術。患者肌肉無力/疼痛，運動吃力，鴨步步態(tài)。父母及弟弟均未出現牙齒及骨骼改變等癥狀。

臨床檢查：患者智力正常，身高128 cm，體重40 kg，手指明顯粗短，面型呈凹面型，眼距增寬，眼球輕度突出，鼻背塌陷，人中較短。牙齦稍紅腫，齦乳頭呈球狀增生，恒牙列，前牙開頜，后牙無咬合，可見多根唇系帶，13、16、22、23、31、32、36、41、42、46 牙 缺 失(圖1A)。放射學檢查：曲面斷層X線片示上下頜牙槽骨水平吸收，牙槽骨高度降低，余留牙冠髓腔及根管腔擴大，根管壁薄，圓錐狀短牙根(圖1B)。頭顱側位片示枕骨稍厚(圖1C)；胸部正側位片示脊柱胸段明顯彎曲(圖1D)；雙下肢正位片(含髖—踝)示佝僂病樣改變(圖1E)。實驗室檢查：血清中堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)為40 U/L，低于成年女性正常值(55～147 U/L)。患者父母及弟弟血清ALP 均正常。血清磷1.61 mmol/L，高于正常值(0.85～1.51 mmol/L)。血清鈣、肌酐正常。診斷結果：兒童型HPP。

2 討論

根據骨骼疾病出現的年齡及臨床表現的嚴重程度，HPP分為：圍產型(包括圍產期致死型和圍產期良性型)、嬰兒型、兒童型、成人型和牙型。圍產期致死型為最嚴重的亞型，常在子宮內就發(fā)生死亡或出生不久即出現呼吸衰竭[5]；嬰兒型常有生長障礙及嚴重的肢體畸形，表現出佝僂病特征，如腿部彎曲、關節(jié)擴大、肋骨骨折、進行性胸廓畸形和氣管軟化[6-7]；兒童型表型多變，乳牙過早脫落為其特征性表現，同時亦伴有骨礦化延遲及全身生長發(fā)育不良，嬰兒型和兒童型往往難以區(qū)別；成人型表現為容易發(fā)生骨折和假性骨折，或者骨折難以愈合；牙型僅有牙齒的表現，臨床主要表現為乳牙過早脫落，牙髓腔增大，牙釉質較少累及，牙本質發(fā)育不全，一般不伴有生長障礙和肢體畸形[5，8]。HPP 臨床表現差異較大且目前暫無統(tǒng)一的臨床診斷標準，故診斷還需依賴于實驗室檢查、影像學檢查和基因學檢測。血清ALP 下降是HPP 的診斷性指標，但早孕、甲亢或者貧血可導致該指標假陽性，故該指標需結合臨床。ALPL基因檢測被認為是診斷HPP最可靠的方法，對重型HPP患者檢出率高達95%以上[9]。除此之外，低磷性佝僂病、維生素D 依賴性佝僂病等鈣磷代謝障礙性骨病以及外胚層發(fā)育不全、軟骨發(fā)育不全等罕見病均與HPP 有相同臨床表現，鑒別診斷如表1。

圖1 患者骨骼及牙齒的臨床及影像學檢查

表1 低磷酸酯酶癥與其他疾病的鑒別診斷

通過對本病例報道，對HPP 診療提出以下幾點建議：(1)HPP 發(fā)病率極低，臨床表現缺乏特異性，多數HPP 患者常由口腔醫(yī)生發(fā)現，對于出現多數恒牙或乳牙早失，局部刺激因素與患者牙周組織破壞程度不相符，拍攝牙片出現牙髓腔增大等情況，需結合患者病史，注意聯(lián)系全身癥狀及口腔表現；(2)除詳細詢問患者病史以外，需進一步完善影像學表現及生化檢查，HPP 患者血清ALP 值出現顯著性降低，但由于缺乏特異性，故需行相關影像學檢查，如頭顱側位片，胸部正側位片，雙下肢正位片，心臟彩超影像學等檢查；(3)目前雖未完全揭示疾病的致病基因，明確其發(fā)生機制，但大量研究找到了與HPP 相關突變基因(ALPL 基因)的突變位點，對不能明確該病但高度可疑者，可進一步行全基因組測序診斷HPP；(4)目前研究結果為出生缺陷性疾病篩查工作奠定基礎，后續(xù)研究以期能夠制備個性化的HPP 易感基因檢測芯片并在育齡和高危人群中推廣使用，實現預防為主的婚前檢查、孕期篩查及產前檢測的預防策略，降低HPP的發(fā)生率。