重復經顱磁刺激聯合帕羅西汀治療女性抑郁癥伴功能性胃腸病的療效及安全性評價

韓鵬飛，孫 莉，陳長浩

(宿州市第二人民醫院精神科，安徽省宿州市234000)

抑郁癥作為全球第三大致殘原因，現已成為臨床意義重大且日益嚴重的公共衛生問題[1]。抑郁癥患者主要表現為情緒低落、意志消沉，部分患者伴有功能性消化不良、腸易激綜合征等胃腸道癥狀，從而增加治療難度[2]。特別是對于女性來說，受社會學因素、內分泌因素等影響，抑郁癥發病率約為男性的2倍[3]。帕羅西汀是一種選擇性5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)再攝取抑制劑，可通過阻止5-HT的再吸收提高神經突觸間隙內5-HT水平發揮抗抑郁效果，是治療抑郁癥的常用藥物[4]。重復經顱磁刺激最初被用作大腦功能和各種神經精神疾病生理學研究的工具，隨后的研究發現，患者治療后情緒有所改善，近年來逐漸應用于抑郁癥患者的治療[5]。本文對此進行了研究。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2019年6月—2020年8月于本院精神科就診的女性抑郁癥伴功能性胃腸病患者60例，采用隨機法將其分為對照組及顱磁組，每組30例，兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05；表1)。納入標準：①符合《中國精神障礙分類與診斷標準第三版》中抑郁癥診斷標準[6]；②具有至少一項下列胃腸道癥狀且持續時間>3個月：早飽、胃灼感、腹痛、腹瀉、便秘，且經腹部X線、CT、腹部B超、胃腸鏡等檢查排除器質性胃腸道病變；③女性，年齡18～65歲；④就診時漢密爾頓抑郁量表(hamilton depression scale，HAMD)評分≥17 分；⑤入組前3個月內未服用過抗精神病類藥物。排除標準：①有強烈自殺、自傷行為或意念者；②帕羅西汀藥物過敏史患者；③酗酒、藥物濫用史患者；④合并消化道潰瘍、胃腸道腫瘤患者；⑤哺乳期、妊娠期婦女；⑥依從性差、無法表達主觀癥狀者。本研究經本院倫理委員會批準，全部患者自愿簽訂知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較 (n=30)

1.2 治療方法

對照組患者入院后次日口服鹽酸帕羅西汀(商品賽樂特，中美天津史克制藥有限公司，國藥準字H10950043，20 mg/片)。第1周，每日1次，每次1片(20 mg)，早餐時頓服；第2周起根據患者反應適當增加藥量，每周以10 mg遞增，單日最大劑量不超過50 mg，連續治療4 周。顱磁組患者在對照組的基礎上采用顱磁刺激治療儀(YRD CCY-Ⅰ型，武漢依瑞德醫療設備新技術有限公司)進行重復經顱磁刺激治療。患者取坐位，刺激部位為左側前額葉背外側，刺激強度、刺激頻率分別為80%、8 Hz，每次治療包括50個序列，序列間隔時間為30 s，每個序列進行60 次刺激，每次治療總時長為20 min，治療5 次/周，連續治療4 周。

1.3 抑郁癥狀及胃腸道癥狀評估

分別于治療前、治療1周、2周、4周后，采用HAMD-17評估兩組患者抑郁癥狀，該量表共包含抑郁情緒、有罪感、自殺、入睡困難、睡眠不深、早醒、工作和興趣、遲滯、激越、精神性焦慮、軀體性焦慮、胃腸道癥狀、全身癥狀、性癥狀、疑病、體質量減輕以及自知力17個方面，分數越高表示抑郁癥狀越嚴重。無抑郁為HAMD-17≤7分；輕度抑郁為7分24分。采用胃腸道癥狀評定量表(gastrointestinal symptom rating scale，GSRS)評估兩組患者胃腸道癥狀，該量表包含腹痛、胸部不適、反酸、饑餓痛、惡心、腸鳴音、腹脹、咽喉不適、口氣、小便異味、便秘、腹瀉、大便稀、大便干結、有便意須立即排便、里急后重等癥狀。采用0～3分4級計分法：0分為無癥狀；1分為偶爾有癥狀；2分為經常有癥狀；3分為持續有癥狀。分數越高表示患者胃腸道癥狀越嚴重。

1.4 療效評價

治療4周后，結合HAMD-17及GSRS評分評估兩組患者臨床療效。痊愈：HAMD-17及GSRS評分減分率均≥75%；顯效：HAMD-17及GSRS評分減分率至少一項為50%～75%；有效：HAMD-17及GSRS評分減分率至少一項為25%～50%；無效：HAMD-17及GSRS評分減分率至少一項≤25%。減分率(%)=(治療前HAMD-17/GSRS評分-治療4周后HAMD-17/GSRS評分)/治療前HAMD-17/GSRS評分×100%；總有效率(%)=(痊愈+顯效+有效)/總數×100%。統計兩組患者治療期間頭暈、口干、便秘、食欲不振、多汗、惡心嘔吐、疲乏、性欲降低等不良反應發生情況。

1.5 神經內分泌指標檢測

分別于治療前、治療4周后，采用AU5800全自動生化分析儀(美國，Beckman)應用酶聯免疫吸附試驗(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)法測定兩組患者血清多巴胺、5-HT、皮質醇水平，ELISA試劑盒購自上海喬羽生物有限公司，測定均由同組檢驗專科人員嚴格按照操作步驟進行。

1.6 統計學分析

2 結 果

2.1 兩組患者治療前后HAMD-17評分及GSRS評分比較

兩組患者治療1周、2周、4周后HAMD-17評分及GSRS評分顯著減低(P<0.05)，且顱磁組低于對照組(P<0.05；表2、表3)。

表2 兩組患者治療前后HAMD-17評分比較 單位：分

表3 兩組患者治療前后GSRS評分比較 單位：分

2.2 兩組患者治療4周后療效比較

治療4周后，顱磁組總有效率高于對照組(χ2=4.142，P<0.05；表4)。治療期間，兩組患者頭暈、口干便秘、食欲不振、多汗、惡心嘔吐、疲乏以及性欲降低等不良反應比較，差異無統計學意義(P>0.05；表5)。

表4 兩組患者治療4周后療效比較 單位：例(%)

表5 兩組患者不良反應發生情況比較 單位：例(%)

2.3 兩組患者治療4周后血清多巴胺、5-HT、皮質醇水平比較

治療4周后，顱磁組血清多巴胺、5-HT高于同組治療前及對照組，皮質醇低于治療前及對照組(P<0.05；表6)。

表6 兩組患者治療4周后血清多巴胺、5-HT、皮質醇水平比較

3 討 論

流行病學研究表明，女性終生患抑郁癥的風險是男性的兩倍，并推測其可能與遺傳、激素、生活經歷、個性、心理社會因素和壓力等因素相關，且由于受行為特征、共病、更年期、妊娠、依從性等因素影響，抗抑郁治療的效果存在性別差異性，女性患者治療難度相對較大[7-8]，因此在治療方式的選擇方面尤為重要。帕羅西汀為一種新型的抗抑郁藥物，適用于各種類型的抑郁癥患者，具有起效快、耐受性好等優點[9]，本文兩組患者治療后HAMD-17評分均較治療前明顯改善，再次證實帕羅西汀在治療抑郁癥方面的效果，與其他同類型研究結果一致[10]。重復經顱磁刺激基于電磁感應與電磁轉換的原理，將脈沖磁場作用于腦組織，使得繼發性電流出現于皮質表層，從而影響腦細胞的功能與代謝[11]。

本文顱磁組在帕羅西汀的基礎上聯合重復經顱磁刺激，治療1周、2周、4周后，顱磁組HAMD-17評分低于對照組，提示聯合應用重復經顱磁刺激有利于進一步改善患者抑郁狀態。Shen等[12]指出，重復經顱磁刺激有利于改善中風后抑郁患者HAMD-17評分；Leblhuber等[13]發現，對老年抑郁癥患者實施前額葉皮質重復經顱磁刺激，可有效降低其HAMD-17評分。近年來大量研究發現，抑郁情緒與胃腸道功能具有一定相關性[14-16]。在本研究中，治療1周、2周、4周后，顱磁組GSRS評分低于對照組，程泓等[17]指出，重復經顱磁刺激有利于改善功能性消化不良患者GSRS評分，并推測其作用機制可能如下：腦腸肽作為調節胃腸道運動的重要物質，直接或間接參與胃腸道生理活動調節，重復經顱磁刺激采用的高頻刺激(8 Hz)可發揮增加大腦皮質興奮性的作用，改善患者神經肽、P 物質等腦腸肽水平，從而發揮促迸胃腸運動的效果。重復經顱磁刺激的聯合應用最終從改善抑郁狀態及胃腸道癥狀兩方面提高治療效果。

多巴胺、5-HT、皮質醇同屬于神經遞質，其中多巴胺主要分布于下丘腦及腦垂體腺中，研究表明，中腦的神經元物質多巴胺可對人類情緒產生直接影響[18]；5-HT主要分布于松果體及下丘腦，在大腦皮層質與神經突觸內含量較高，其含量與功能異常參與多種精神類疾病的發生發展[19]；皮質醇產生于腎上腺應激反應，其主要功能包括調節情緒、維護結締組織、調節免疫細胞及炎癥水平等[20]。雖然抑郁癥的病理生理學機制尚未完全明確，但多數學者認為包括大腦中多巴胺、5-HT、皮質醇等單胺類神經遞質的功能減退與抑郁癥的發生發展密切相關[21]。本研究進一步分析發現，治療4周后，顱磁組血清多巴胺、5-HT高于對照組，皮質醇低于對照組，提示重復經顱磁刺激改善了女性抑郁癥伴功能性胃腸病患者神經內分泌指標，王學紅等[22]發現，重復經顱磁刺激有利于進一步降低雙相障礙躁狂發作患者血清皮質醇水平；國外學者Poh等[23]提出，重復經顱磁刺激除了對神經元興奮性的調節作用外，還能夠改變大腦皮層和皮層下區域的多巴胺和5-HT等神經遞質水平，與本研究結果一致，分析原因可能如下：對患者左背側前額葉皮質實施高頻重復經顱磁刺激，可促進神經元代謝，在對相應腦區功能起到激活作用的同時，誘導大腦皮質下腎上腺素產生，促進多巴胺釋放，減小下丘腦后膜5-HTlA受體敏感性，使得血液中5-HT含量增高，并通過調節大腦局部及邊緣系統等區域的異常的皮質代謝狀態，降低皮質醇水平，最終改善患者情緒活動及抑郁癥狀[21,24]。

本文兩組患者治療期間均未出現嚴重不良反應，且輕微不良反應包括頭暈、口干便秘、食欲不振、多汗、惡心嘔吐、疲乏及性欲降低等，均無需采取干預措施自行消失，且兩組間不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，提示重復經顱磁刺激并未增加不良反應發生風險，與楊偉毅等[25]在氟西汀的基礎上聯合重復經顱磁刺激并未增加急性腦卒中后抑郁患者不良反應發生風險的結果基本一致。本研究存在不足之處，樣本量受限，且僅重復經顱磁刺激聯合帕羅西汀的短期療效，其長期療效及安全性仍需進行大樣本多中心試驗驗證。

綜上所述，在帕羅西汀治療的基礎上聯合重復經顱磁刺激有利于改善女性抑郁癥伴功能性胃腸病患者抑郁及胃腸道癥狀，提高治療效果，其機制可能與重復經顱磁刺激改善神經內分泌指標相關；同時該療法具有較高的安全性，值得在臨床中推廣應用。