基于源頭控制的中藥制劑質量研究

陽長明，陳 霞，趙 巍，韓 煒，張永文，李計萍，周思源

基于源頭控制的中藥制劑質量研究

陽長明，陳 霞#，趙 巍，韓 煒，張永文，李計萍，周思源*

國家藥品監督管理局 藥品審評中心，北京 100022

中藥制劑的研究設計、中藥材質量、飲片炮制加工以及中藥制劑生產過程控制是影響中藥制劑質量的關鍵因素，也是中藥制劑質量控制的源頭。通過對中藥制劑質量控制現狀的分析，對《中藥新藥用藥材質量控制研究技術指導原則（試行）》《中藥新藥用飲片炮制研究技術指導原則（試行）》《中藥新藥質量標準研究技術指導原則（試行）》3個指導原則主要內容的介紹和解讀，提出基于源頭控制的中藥制劑質量研究思路，即重視中藥制劑的研究設計，重視作為中藥制劑原料的中藥材質量，重視飲片炮制加工及重視制劑生產過程控制，構建符合中藥特點的質量標準體系，控制中藥制劑的質量。

中藥制劑；源頭控制；研究設計；中藥材質量；飲片炮制加工；生產過程控制；質量標準體系

中藥制劑由于成分復雜、基礎研究薄弱、有效成分不明確、作用機制不清楚等原因，其質量控制長期以來成為了中藥制劑的難點和關鍵問題，如何基于中藥特點開展中藥制劑質量研究一直是業界研究探討的重要內容。近日國家藥品監督管理局藥品審評中心發布了《中藥新藥用藥材質量控制研究技術指導原則（試行）》《中藥新藥用飲片炮制研究技術指導原則（試行）》《中藥新藥質量標準研究技術指導原則（試行）》3個指導原則?[1]，這是首次針對中藥新藥用藥材、飲片和質量標準研究制定專門的指導原則。指導原則明確應基于中藥新藥研究設計的需要，加強對源頭藥材、飲片炮制加工以及質量標準的研究，強調建立從藥材、飲片到制劑的質量標準體系，以反映中藥制劑生產過程中藥用物質從源頭到制劑的傳遞過程，完善中藥制劑質量整體控制體系，提高中藥新藥質量。本文通過對中藥制劑質量控制現狀的分析，對《中藥新藥用藥材質量控制研究技術指導原則（試行）》等指導原則主要內容的介紹和解讀，提出基于源頭控制的中藥制劑質量研究思路，即重視中藥制劑的研究設計，重視作為中藥制劑原料的中藥材質量，重視飲片炮制加工及重視制劑生產過程控制，構建符合中藥特點的質量標準體系，控制中藥制劑的質量。

1 中藥制劑質量控制現狀

中藥制劑是在中醫藥傳統理論指導下，將來源于植物、動物、礦物的中藥材/飲片作為原料制成的藥物。自古以來就有“膏丹丸散，神仙難辨”的說法。傳統的中藥制劑質量控制主要依賴于感官評價的方法手段，除簡單的性狀、氣味等經驗鑒別外，缺乏有效的檢驗方法與手段，沒有建立檢驗質量的質量標準，其質量主要依靠藥材的道地性、制劑工藝的經驗性以及傳統醫藥行業的道德規范約束來控制，這個階段有學者稱之為感官評價階段?[2]或經驗管理階段?[3]。

隨著中藥制劑從傳統的“前堂后坊”或“前店后廠”的手工業生產到現代工業化生產的轉變，中藥制劑從傳統劑型發展到現在的膠囊劑、顆粒劑、口服液、滴丸劑等多種現代劑型，取得了很大的進步，中藥制劑生產經營的專業化、規模化特征逐漸顯現。與此同時隨著醫藥行政管理監督體系和檢驗機構的建立，其質量控制方法也從傳統的性狀鑒別、理化鑒別發展到建立相應質量標準通過對化合物的定性、定量分析來控制中藥制劑質量。自1985年頒布《藥品管理法》以及《新藥審批辦法》實施以來，中藥復方新藥研究在相關法規、技術要求中就有了相應的技術規定，伴隨著《中國藥典》和部頒標準的不斷補充修訂，中藥制劑質量標準向著微觀內在成分檢測的方法發展，開始用化學和儀器分析方法對中藥制劑成分進行鑒別和含量測定。自此中藥制劑質量標準基本上是沿著化學藥物、天然藥物的方向發展，基于指標性化學成分或活性成分，建立以光譜、色譜為主的檢測方法來進行定性和定量的質量標準模式?[4]。

現行質量研究和質量標準雖然對中藥制劑有一定的質量控制意義，但由于中藥制劑成分復雜，作用機制不明確等特點，這種基于單一或幾個指標性成分的質量控制模式存在專屬性差，與中藥制劑的安全性、有效性的關聯差，難以反映中藥制劑整體質量特征等缺陷?[5]。加之以質量標準控制中藥制劑質量這種終端檢驗控制模式對質量起決定性作用的生產工藝等方面的信息與要求重視不夠，且隨著藥材野生資源的不斷衰竭，作為中藥制劑原料的藥材存在品種混亂、摻偽、染色、重金屬超標、農藥殘留等問題，這些都嚴重影響著中藥制劑的質量?[6]。中藥研究者開始研究中藥制劑形成過程中與質量有關的影響因素，對其加以控制，“中藥制劑研究設計”?[7-9]、“生產過程控制”?[10-13]、“源頭控制”?[14-16]等觀念也逐步形成。但關于源頭控制的討論往往局限于中藥制劑所用原料中藥材或中藥飲片，而忽略了直接賦予、決定中藥制劑質量的研究設計、生產過程控制所具有的源頭作用和地位。

2 《中藥新藥用藥材質量控制研究技術指導原則（試行）》等指導原則主要內容

《中藥新藥用藥材質量控制研究技術指導原則（試行）》《中藥新藥用飲片炮制研究技術指導原則（試行）》《中藥新藥質量標準研究技術指導原則（試行）》3個指導原則的制定旨在為中藥新藥用藥材的質量控制研究、飲片炮制研究和質量標準研究提供指導，建立完善符合中藥特點的中藥藥學研究技術指導原則體系。

2.1 中藥新藥用藥材質量控制研究技術指導原則

《中藥新藥用藥材質量控制研究技術指導原則（試行）》提出藥材質量控制研究應尊重傳統，鼓勵傳承傳統經驗和技術，鼓勵應用現代科學技術表征傳統質量評價經驗和指標；應基于中藥新藥研究設計的需要，研究影響藥材及制劑質量穩定的關鍵因素和風險控制點，滿足制劑質量控制的需要；應加強藥材的基原、產地、種植養殖、采收加工、包裝貯藏等生產全過程質量控制，鼓勵運用現代信息技術建立藥材追溯體系，保證藥材來源可追溯；應處理好藥材合理利用與資源保護的關系，開展資源評估，保證藥材資源的可持續利用。

該指導原則針對藥材生產的關鍵環節和關鍵質控點，從藥材基原與藥用部位、產地、種植養殖、采收與產地加工、包裝與貯藏及質量標準等方面提出藥材質量控制研究的具體要求。中藥材應保證基原和藥用部位準確，應進行基原鑒別及與易混淆品區別的研究；根據藥材的生長習性、臨床用藥經驗和傳統習慣、藥材質量、資源狀況及種植養殖條件等合理選擇藥材產地并固定產地保證藥材質量相對穩定；在種植養殖方面，明確種子種苗的來源，鼓勵選用道地產區種質或優良品種繁育的種子種苗，保證質量穩定，藥材種植/養殖過程中應盡量減少農藥/獸藥等的使用以及可能被重金屬及有害元素、真菌毒素等污染的風險等，并根據藥材的特點和生長物候期，確定生長年限、采收期和采收方法；藥材的產地加工一般應遵循傳統經驗，根據藥材的特點和制劑需要，研究確定適宜的產地加工方法，明確關鍵工藝參數，根據產業化生產的需要，鼓勵研究采用高效、集約化的產地加工技術，避免造成藥材的二次污染或質量下降。藥材的包裝和貯藏應能夠保護藥材的質量并使其便于流通。

2.2 中藥新藥用飲片炮制研究技術指導原則

《中藥新藥用飲片炮制研究技術指導原則（試行）》提出飲片炮制研究應繼承傳統炮制經驗和技術，守正創新；應滿足中藥新藥設計的需要，根據藥材的關鍵質量屬性、生產設備等研究確定炮制工藝參數及質量要求；根據中藥新藥研究設計的需要，藥材、飲片及中藥制劑質量標準關聯性的研究結果，建立完善的飲片標準，體現與安全性、有效性的關聯；對炮制過程中的關鍵環節和風險控制點加強研究和控制，加強飲片炮制的全過程質量控制，鼓勵建立飲片追溯體系，信息追溯應能覆蓋飲片生產全過程，實現來源可查、去向可追。

該指導原則針對炮制工藝、炮制用輔料、飲片標準、包裝與貯藏等方面提出飲片質量控制研究的具體要求。炮制工藝應根據中醫藥理論、臨床用藥及中藥新藥研究設計的需要，在繼承傳統工藝的基礎上，對藥材進行凈制、切制、炮炙、干燥等炮制具體工藝研究，確定工藝參數、生產設備等，并進行工藝驗證；炮制用輔料需外購的應選用傳統工藝制備的產品，需自行制備的應按飲片炮制規范、藥材/飲片標準收載的制備方法制備，加強過程控制，建立完善符合藥用要求的質量標準，保證炮制用輔料的質量穩定；飲片標準應突出中藥炮制特色，反映飲片質量特點，體現與藥材、中藥制劑質量標準的關聯性；飲片的包裝與貯藏應便于保存和使用，根據飲片特性及結合實際生產加工經驗，確定合適的包材和貯藏條件。

2.3 中藥新藥質量標準研究技術指導原則

《中藥新藥質量標準研究技術指導原則（試行）》遵循中藥研究的特點，體現中藥新藥質量標準的研究、制定與安全性、有效性相關聯的原則，基于中藥新藥研究的全生命周期管理和具有階段性的特點，提出中藥新藥質量標準研究的基本原則和要求。

該指導原則強調質量標準應能反映中藥制劑的質量，并與藥物的安全性、有效性相關聯；應構建從飲片、中間產物到制劑的質量標準體系，體現質量標準研究的關聯性，反映中藥制劑生產過程中定量或質量可控的藥用物質從源頭飲片到成品的傳遞過程和規律；應結合制劑的處方組成、有效成分或指標成分、輔料以及劑型特點開展針對性研究，反映制劑特點，加強整體質量評價，鼓勵進行浸出物、指紋圖譜、多指標含量測定等檢測方法的研究；應具有階段性的特點，質量標準應隨著新藥研究的不斷推進而逐步完善，明確臨床試驗前、臨床試驗期間、新藥上市前以及藥品上市后質量標準研究的側重點。

3 基于源頭控制的中藥制劑質量研究思路

基于源頭控制的中藥制劑質量研究就是應遵循中醫藥理論指導，重視中藥制劑的研究設計，重視作為中藥制劑原料的中藥材質量，重視飲片炮制加工及制劑生產過程控制，根據中藥制劑研究設計需要，建立從藥材、飲片、中間產物到制劑的符合中藥特點的質量標準體系，從源頭滿足制劑質量控制的需要，保證中藥制劑質量。

3.1 重視中藥制劑的研究設計

中藥制劑的研究設計過程是對中藥制劑進行質量設計、質量賦予、質量完善的過程?[17]。對于中藥制劑這種影響因素多、生產過程長，而且其質量賦予存在未知或不明確因素的產品，只有在產品設計中考慮并確定了產品質量形成過程中與質量有關的或需要進行質量控制的影響因素，才能形成對中藥復方制劑質量控制的基礎。這也是一種由既往檢驗控制質量、生產過程控制質量等被動的質量控制模式轉變成從源頭開始的主動設計模式。

中藥制劑應基于“質量源于設計”的思路和理念開展質量研究工作。對于中藥制劑的質量控制要體現在產品的立項研究、劑型選擇、設計研究中，在從藥材基原、種植、炮制加工，原輔料供應，到中藥制劑的生產、檢驗、貯藏、流通與使用等環節的全過程，均要從保證產品的安全有效質量可控方面，以“質量源于設計”的思路和理念開展中藥制劑質量控制研究。從基礎研究入手，使其質量賦予能有的放矢；從源頭入手，嚴格控制藥材、原輔料質量；從生產過程入手，嚴格控制每一個生產環節；從穩定性角度，保證產品質量的穩定和使用安全有效；并需重視研究的關聯性與系統性，從質量控制的角度研究和分析工藝、制劑處方、穩定性、非臨床安全性、臨床研究等各個環節，將工藝研究、處方研究、穩定性研究、非臨床安全性研究、臨床研究等各項研究成果反映在產品設計及產品質量控制中?[7]。

中藥復方制劑“質量源于設計”要既重視產品研發設計時的質量賦予，又重視產品生產的過程控制，重視依據產品質量特性研究所確定的質量標準的檢驗控制，從而對中藥復方制劑起到切實的質量控制。

3.2 重視作為中藥制劑原料的中藥材質量

藥材或飲片是中藥制劑研發和生產的原料，所謂“藥材好，藥才好”，其質量是影響中藥制劑安全、有效和質量可控的關鍵因素。尤其對于療效確切的中藥復方這種“多成分制劑”，與其希望通過化學成分的研究揭示其物質基礎，不如寄希望于通過藥材源頭控制來保證中藥復方制劑質量的均一、穩定，以此控制中藥復方制劑質量?[7]。

對于投料用藥材是栽培品種，種子種苗是藥材生產的基礎，對藥材的產量和質量有決定性的影響，鼓勵選用來源于道地產區種質或優良品種繁育的種子種苗，鼓勵參照中藥材生產質量管理規范要求進行藥材種植養殖、采收加工和包裝貯藏等，盡量減少外源性污染物的引入，藥材的采收、產地與加工方法應尊重傳統經驗，堅持質量優先、兼顧產量的原則。對于野生品種，應特別關注藥材資源，保證后續大生產的穩定供應。藥材的基原是保證藥材質量的基礎，所用藥材的基原須鑒定并明確到種、變種或栽培品種。應綜合考慮藥材的生長習性、臨床用藥經驗和傳統習慣等合理選擇藥材產地、采收及產地加工。

中藥材質量標準應盡可能反映其質量屬性，傳統經驗鑒別方法在評價中藥材質量優劣方面有一定優勢，這種方式比單一化學成分評價要全面，鼓勵應用現代科學技術表征傳統質量評價經驗和指標。如應根據中藥制劑質量設計的要求，鼓勵研究建立多指標檢驗檢測方法，如浸出物測定、指紋或特征圖譜、大類成分含量測定、多指標成分含量測定，以整體控制藥材質量；還應增加安全性項目，建立外源性污染物如農獸藥、重金屬及有害元素、真菌毒素、二氧化硫等相關的檢測項目并制定限度要求。

3.3 重視飲片炮制加工的質量控制

飲片炮制是中藥材加工的一項重要技術，中藥材原料采收后需經過一系列的凈選、切制、干燥、炮炙等飲片加工過程制成飲片，而飲片炮制具有影響中藥的臨床療效甚至改變藥性等作用。在開展中藥制劑質量研究時，應重視飲片產地加工及炮制技術的質量研究和控制，尊重傳統的炮制技術和經驗。根據中藥制劑質量設計的需要研究確定飲片加工炮制工藝參數及質量要求，按照規范化的炮制技術進行嚴格的凈制、切制和炮炙處理。對炮制過程中導致飲片及制劑質量波動的關鍵環節和風險控制點加強研究和控制，建立飲片生產全過程的中藥飲片質量保障體系。傳承創新炮制工藝技術和飲片質量評價技術，對于確保中藥臨床療效至關重要。在加強中藥材質量控制的前提下，研究建立完善的飲片質量標準，檢測項目的設立應關注與安全性、有效性的關聯。若采用特殊方法炮制或具有“生熟異治”特點的飲片應建立區別于生品的專屬性質控方法。關注飲片中外源性污染物、毒性成分等安全性檢查項目的研究。

3.4 重視制劑生產過程控制

中藥制劑生產過程（包括飲片炮制加工過程）決定中藥制劑安全有效的物質基礎，是中藥制劑質量賦予的關鍵內容，對中藥制劑具有特別重要的意義，一定程度上可以說中藥制劑質量源于生產過程控制。在控制原料藥材質量的前提下，應探索相應的生產過程技術使藥材的關鍵質量屬性傳遞至成品制劑中。

中藥生產過程由一系列單元操作組成，包括提取分離純化等制劑前處理、制劑成型等?[13]，每一項單元操作工藝參數的變化都可能影響到最終產品的質量，生產過程控制應建立完善的質量保證體系，研究建立全面反映中藥制劑質量的檢測項目和評價指標，構建從飲片、中間產物到制劑的質量標準體系，建立質量可追溯體系，體現飲片、中間產物及制劑的特點及其與安全有效性的內在聯系。質量控制選擇的指標應該是全面、科學、客觀，并盡可能是可量化的，能夠客觀反映相關工藝過程的變化（靈敏、特異性的），能夠反映藥物質量的整體性、一致性和藥效物質的傳遞規律，保證工藝過程可控?[17-18]，使中藥生產過程朝著確定的方向發展，達到提高中藥制劑質量的目的。

4 討論及建議

4.1 3個指導原則的頒布有利于促進和提高中藥制劑質量研究

《中藥新藥用藥材質量控制研究技術指導原則（試行）》《中藥新藥用飲片炮制研究技術指導原則（試行）》《中藥新藥質量標準研究技術指導原則（試行）》3個指導原則遵循了中醫藥理論和傳統用藥經驗，強調基于源頭控制的思想，基于中藥新藥研究設計的需要，以質量源于設計、全過程質量控制、整體質量評價和分階段研究的科學理念開展中藥新藥質量研究。3個指導原則圍繞中藥新藥研發和生產的各個環節整體上闡述了從藥材、飲片到制劑的全過程質量控制體系的構建，有利于構建符合中藥特點的質量標準體系，從源頭滿足制劑質量控制的需要，加強對作為中藥制劑原料的飲片的質量控制，加強和促進對中藥制劑生產過程的質量控制，保障中藥制劑的質量。

4.2 多途徑、多方法控制中藥制劑質量

4.2.1 補充檢驗方法及探索性研究成果 近年來國家藥品監督管理局頒布的中藥補充檢驗方法以及歷年開展國家藥品抽檢取得的探索性研究成果?[19-21]，在對各中成藥品種進行檢驗的同時十分重視原料藥材的質量評價，都是基于源頭控制的質量檢驗研究工作，對中藥制劑質量研究提供了很多建設性的意見和思路，有力地促進了中藥制劑質量的提高。針對中藥材生產、銷售及使用環節出現摻雜使假、摻偽染色、以假亂真、以次充好使藥材質量無法保證以及針對使用這些藥材影響中藥制劑的有效性和安全性等問題，建議參照補充檢驗方法和探索性研究成果對相關藥材及制劑產品進行質量研究與控制，增加中藥材及制劑的質量可控性，提高中藥質量。

4.2.2 中藥質量標志物研究 中藥質量標志物是存在于中藥材和中藥產品（中藥飲片、中藥煎劑、中藥提取物、中成藥制劑等）中固有或加工制備過程中形成的、與中藥的功能屬性密切相關的化學物質，作為反映中藥安全性和有效性的標示性物質進行質量控制?[22]。中藥質量標志物是探討中藥材、飲片、生產過程和制劑之間的內在質量傳遞關系，明確中藥有效性-物質基礎-質量控制標志性成分的關聯關系，所建立的思維模式和研究方法著眼于物質基礎的特有性、差異性、動態變化和質量的傳遞性、溯源性，有利于建立中藥全程質量控制及質量溯源體系?[23]，體現了基于源頭控制的研究思路。中藥質量標志物的提出為中藥質量控制提出了新要求，同時也帶來了新的思路，對中藥質量評價和質量控制水平的提高起到了積極的促進作用。

4.2.3 中藥生物效應檢測研究 生物效應檢測是以藥物的生物效應為基礎，利用整體動物、離體組織、器官、微生物和細胞以及相關生物因子等為試驗系，評價藥物有效性或毒性的方法，是繼性狀評價、化學評價之后，推動中藥質量標準走進臨床、關聯療效的關鍵舉措?[24]。

目前中藥質量控制與藥品的有效性和安全性關聯性不強，難以充分反映中藥的整體質量。生物效應檢測能夠與常規理化方法相互補充，較好地反映中藥整體質量，對于建立符合中藥特點且關聯臨床療效和安全性的質量評價與控制體系以及提高中藥質量控制水平具有重要意義。

4.3 加強已上市中藥制劑的質量控制研究

中藥具備長期的人用歷史經驗，但由于成分復雜，基礎研究薄弱，中藥制劑的質量研究具有漸進性和階段性?[16,25]，生產企業作為藥品上市許可持有人，應履行主體責任，在藥品上市后有必要對產品開展持續的質量研究，繼續加強上市后產品的質量控制研究，對野生藥材開展種植養殖研究，鼓勵參照中藥材生產質量規范要求建立藥材種植養殖基地，保障藥材質量穩定和資源可持續利用。根據科學技術的進步、生產設備的更新，開展相應的研究，提高中藥制劑生產過程控制水平。隨著對產品認知的提高和科學技術的不斷進步，持續改進產品生產工藝，質量控制方法和手段，并不斷提高和完善質量標準，這些都應作為藥品上市后全生命周期管理的重要工作，促進產品質量持續提升，提高中藥制劑的質量可控性。

5 結語

中藥制劑的研究設計、中藥材質量、飲片炮制加工以及中藥制劑生產過程控制是影響中藥制劑質量的關鍵因素，也是中藥制劑質量控制的源頭。中藥制劑質量控制研究應遵循中藥特點和研發規律，將中藥質量控制特點與藥品質量控制的一般要求有機結合，研究構建完善符合中藥特點的質量控制方法和策略。《中藥新藥用藥材質量控制研究技術指導原則（試行）》《中藥新藥用飲片炮制研究技術指導原則（試行）》《中藥新藥質量標準研究技術指導原則（試行）》體現了中藥質量控制特點和基于源頭控制的中藥制劑質量研究思路。上述3個指導原則的頒布，將有利于基于中藥新藥研究設計的需要，加強源頭中藥材或飲片質量控制，重視將源頭質量傳遞給制劑的生產過程，完善飲片、中間體及制劑質量標準體系的構建，必將促進中藥制劑質量研究和中藥制劑高質量發展。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research on quality of traditional Chinese medicine preparations based on control of source

YANG Chang-ming, CHEN Xia, ZHAO Wei, HAN Wei, ZHANG Yong-wen, LI Ji-ping, ZHOU Si-yuan

Center for Drug Evaluation, National Medical Products Administration, Beijing 100022, China

The research and design of traditional Chinese medicine (TCM) preparations, quality of Chinese medicinal materials, processing of decoction pieces and production process control of TCM preparations are the key factors affecting the quality of TCM preparations and the source of quality control of TCM preparations. Through the analysis of the current situation of the quality control of TCM preparations, the main content of three guidelines for pharmaceutical research of TCM including,, and Gwere introduced and interpreted in this paper. The research idea of TCM preparations quality based on control of source was put forward. The quality research should attach importance to the design of TCM, quality of TCM materials, quality control of processing of decoction pieces and production technology of TCM preparations, so as to establish the quality standard system conforming to the characteristics of TCM and effectively control quality of TCM preparations.

traditional Chinese medicine preparations; quality control of source; research and design; quality of TCM materials; processing of decoction pieces; production process control; quality standard system

R288

A

0253 - 2670(2021)02 - 0321 - 06

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.02.002

2020-10-22

陽長明（1966—），男，博士，主任藥師，高級審評員，主要從事藥品技術審評工作。E-mail: yangchm@cde.org.cn

周思源，男，副主任，主要從事藥品技術審評工作。E-mail: zhousiyuan@cde.org.cn

#并列第一作者：陳 霞（1985—），女，助理研究員，主要從事藥品技術審評工作。Tel: (010)85242898 E-mail: chenx@cde.org.cn

[責任編輯 崔艷麗]