鼻咽癌家族聚集現(xiàn)象

鄧穎 陳冬平

廣州醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院放療科 510095

隨著放療技術的發(fā)展，根治性調強放射治療已經(jīng)能使早期鼻咽癌患者的5 年生存率達到87%～96%；而晚期鼻咽癌患者的最佳治療方案目前尚不明確，現(xiàn)行推薦的標準治療模式雖然能夠在一定程度上改善患者預后，但明顯增加了治療相關毒副反應的發(fā)生率，致使患者的生存質量及治療依從性大大降低；加之其治療后復發(fā)轉移的發(fā)生率仍較高，總的來說，晚期鼻咽癌患者的預后仍然較差。然而，超過70%的患者在診斷為鼻咽癌時已處于疾病的晚期階段，錯失了最佳治療時機。因此想要改善鼻咽癌患者的預后，必須貫徹“早發(fā)現(xiàn)、早干預、早治療”的腫瘤二級預防原則。針對鼻咽癌高發(fā)地區(qū)開展的一項大規(guī)模人群篩查試驗指出，篩查工作使早期鼻咽癌的診斷率提升了3倍，篩查組與對照組的5年生存率分別為95.7%與64.5%［1］。但這種對高發(fā)地區(qū)進行全人群篩查的診療模式可能造成醫(yī)療資源的過度消耗，這就要求臨床工作者在流行區(qū)域開展更為精準的篩查工作。多個流行病學病例對照研究顯示，鼻咽癌具有明顯家族聚集現(xiàn)象，親屬間的發(fā)病率以一級親屬最高［2-5］。而目前尚未有針對鼻咽癌患者家族高危成員進行疾病篩查的臨床研究，本文通過回顧與鼻咽癌家族聚集現(xiàn)象相關的臨床研究，對鼻咽癌患者家族中的高危者及其篩查手段進行了初步分析與總結，旨在為鼻咽癌流行區(qū)域高危人群的精準篩查工作提供參考。

1 鼻咽癌概況

對世界范圍內的絕大多數(shù)國家和地區(qū)而言，鼻咽癌是一種較為罕見的腫瘤，其發(fā)病率通常在1/100 000以下［6］；在我國的廣東省，鼻咽癌的發(fā)病率卻達（10～30）/100 000，明顯高于世界水平［7］，顯示出其發(fā)病所特有的地域性。

2 鼻咽癌的高危因素

鼻咽癌顯著的地域分布特征引發(fā)了廣大科研工作者對其發(fā)病危險因素的探索，多項病因學研究指出，宿主遺傳因素、環(huán)境因素、EB 病毒感染及其三者之間的相互作用是鼻咽癌發(fā)生的主要因素［8-10］。除此之外，流行病學研究尚發(fā)現(xiàn)，鼻咽癌家族病史、吸煙飲酒史、食用腌制食品、口腔衛(wèi)生狀況不佳等是鼻咽癌發(fā)病的潛在危險因素［11-16］。

3 鼻咽癌的家族聚集現(xiàn)象

資料及數(shù)據(jù)來源為家系調查、病例匯報、病例對照研究及流行病學研究。大部分數(shù)據(jù)來源可靠，代表性較強。

3.1 家系調查與個案報道 近幾十年來，多個流行病學研究及病例匯報均顯示廣東地區(qū)的鼻咽癌發(fā)病具有明顯的家族聚集性［17-19］，其中最典型的家族聚集性病例是居住在廣東省南?？h的葉梁氏家族。張鋒等［20］在1973 年至1998 年間對其家族的109 名成員進行了家系調查，共發(fā)現(xiàn)鼻咽癌患者 15 名，分別為第 2 代 3 名（11 名）、第 3 代 10 名（38 名），以及第4 代2 名（58 名），但葉梁夫婦二人并未發(fā)現(xiàn)鼻咽癌相關病史。同樣在高發(fā)地區(qū)，陸海杰等［21］對101 例有鼻咽癌家族史的患者進行初步的家系調查后，共發(fā)現(xiàn)209 例鼻咽癌患者。凌啟南等［5］對高發(fā)地區(qū)的家系調查則呈現(xiàn)了更大樣本量的數(shù)據(jù)，通過對1 163例鼻咽癌患者進行追蹤，共發(fā)現(xiàn)鼻咽癌家族史者128 例，家族癌的發(fā)生率約為11.01%，這一數(shù)據(jù)與張鋒等［2］的另一項研究結果相近。

類似的家族聚集案例在中國其余低發(fā)地區(qū)及國外也有報道。Levine 等［22］曾在一個白人家庭中發(fā)現(xiàn)3 例鼻咽癌患者，患者為同胞兄弟姐妹。匈牙利作為鼻咽癌的低發(fā)區(qū)，也報道了在一個本地家庭中先后發(fā)現(xiàn)母子同患鼻咽癌的案例［23］。Albeck等［24］則在格林蘭本地居民中觀察到唾液腺癌和鼻咽癌常常發(fā)生于同一家族中的現(xiàn)象；此外，一項研究還對3 個非中國家庭中Burkitt 淋巴瘤和鼻咽癌高發(fā)的現(xiàn)象進行了報道［25］。值得注意的是，鼻咽癌、唾液腺癌和Burkitt淋巴瘤的發(fā)病均與EB病毒感染呈高度相關性。

總的來說，這些針對鼻咽癌散發(fā)家系的研究都有一個共同點，即非流行區(qū)域的鼻咽癌家族聚集現(xiàn)象與EB 病毒感染密切相關，而環(huán)境或遺傳因素的作用則相對較弱。

3.2 病例對照研究 由于鼻咽癌存在著特殊的地域分布，目前世界范圍內關于鼻咽癌家族聚集現(xiàn)象的病例對照研究數(shù)量仍較少，本文將對樣本量較大的幾項病例對照研究進行匯總。張鋒等［2］分別將鼻咽癌患者與非癌疾病者、其他癌種患者和正常人進行配對研究，發(fā)現(xiàn)在1 000 例鼻咽癌患者中，有鼻咽癌家族史者約占10%，明顯高于其余癌種患者；家族成員患癌種類中有56%是鼻咽癌，且鼻咽癌主要發(fā)生在父母與兄弟姐妹等一級親屬中。新加坡的一項病例對照研究得出了相似結論［3］，值得注意的是，這項研究較為清晰地提出了家族性鼻咽癌的概念，并將其定義為：同一家族中，至少有2名或2名以上的一級親屬（父母、子女或兄弟姐妹）之間發(fā)現(xiàn)鼻咽癌。因此，發(fā)生在二級親屬（姑、叔、伯、舅、祖父母、外祖父母）、有可能找到的三級親屬以及非血緣親屬（上述親屬的配偶）的鼻咽癌均被歸類為非家族性鼻咽癌。基于上述概念的劃分，在對家族性鼻咽癌患者和非家族性鼻咽癌患者進行對比分析后，筆者發(fā)現(xiàn)，兩者的癥狀及疾病分期差異均無統(tǒng)計學意義，這與Ung 等［26］的研究結果一致。說明試圖根據(jù)臨床表現(xiàn)及TNM 分期來區(qū)分鼻咽癌家族中的高危成員是行不通的；此外，筆者還重點關注了家庭成員的發(fā)病時間間隔，發(fā)現(xiàn)鼻咽癌患者一級親屬間發(fā)病的最長間隔為16 年，因此建議將對鼻咽癌患者一級親屬的追蹤篩查時間定為20年，最少不短于16年。

目前，針對鼻咽癌家族聚集現(xiàn)象最大型的臨床試驗是一項在高發(fā)地區(qū)開展的基于人群的病例對照研究，研究結果指出鼻咽癌患者一級親屬患癌的風險相較于無家族史者至少增加了4 倍［19］。并且進一步提出了一項針對鼻咽癌高危人群的風險量化指標—累積風險值，這個數(shù)值是由年齡特異性OR（相對危險度）估計值與當年的年齡特異性鼻咽癌累積發(fā)生率相乘而得來。結果顯示，74 歲以下鼻咽癌一級親屬與無癌家族史者患癌的終生累積風險值分別為3.7%和0.9%；此外，由于30 歲以后患鼻咽癌的累積風險值逐步增加，筆者認為對高發(fā)區(qū)域無癥狀人群的篩查工作應從30歲持續(xù)至59歲，但鼻咽癌患者的一級親屬應延長篩查年齡至69歲。

這些發(fā)現(xiàn)均為構建鼻咽癌患者高危家庭成員的精準篩查模型提供了重要的信息。在篩查工作中，對每位鼻咽癌患者均應重點詢問有無家族癌史及可疑癌癥狀病史，并對其進行相關早期癌癥知識的宣教。對經(jīng)濟條件允許的高危家族成員，特別是鼻咽癌患者的一級親屬，應進行定期追蹤篩查。篩查項目至少包括EB 病毒血清學檢測和鼻咽部檢查，篩查年限建議持續(xù)20 年。此舉將有助于更多鼻咽癌病例的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療。

3.3 流行病學研究 Jia 等［27］通過對廣東省內的113 個鼻咽癌高發(fā)家系進行調查，使用標準化發(fā)病比（standardized incidence ratio，SIR）對其一級親屬進行發(fā)病危險性評估，發(fā)現(xiàn)高發(fā)家系中一級親屬發(fā)生鼻咽癌的危險性是一般人群的37.55 倍，兄弟、姐妹、父親、母親發(fā)生鼻咽癌的危險性分別是一般人群的50.72、79.64、7.12 和33.58 倍；男性親屬（父親、兄弟）和女性親屬（母親、姐妹）發(fā)生鼻咽癌的危險性分別是一般人群的31.80和53.86倍。凌啟南和溫發(fā)林［5］對高發(fā)地區(qū)的一項大樣本量流行病學研究結果與之基本相符。前者研究結果中值得注意的是，女性親屬的SIR值比男性親屬更高，提示著可能存在與性別相關的遺傳易感基因，這為分子遺傳學研究提供了有用的線索。

3.4 家族聚集性鼻咽癌患者患其他惡性腫瘤的風險研究發(fā)現(xiàn)，很多腫瘤都存在家族聚集現(xiàn)象。該現(xiàn)象一種表現(xiàn)為同種腫瘤在某些家庭中易感，如甲狀腺癌、大腸癌、乳腺癌、前列腺癌等；另一種表現(xiàn)為某幾種腫瘤同時易感于某些家庭，典型的如Li-Fraumenin 綜合征、Fanconi 綜合征等［28］。家族聚集性鼻咽癌患者是否存在著與其他惡性腫瘤共存的高風險性，針對這一問題，研究結論各不相同。

兩項研究明確指出，鼻咽癌高發(fā)家族的家庭成員患其他惡性腫瘤的風險較低［19，28］。但 Coffin 等［29］的報道卻與之截然相反，研究者通過對一個斯堪的納維亞血統(tǒng)的美國白人家庭進行家系調查，發(fā)現(xiàn)該家庭的三代人中有5 位患有鼻咽癌；此外，另有6 位家庭成員被發(fā)現(xiàn)患有其他惡性腫瘤，包括惡性黑色素瘤、惡性淋巴瘤、舌鱗狀細胞癌、結腸腺癌以及非同步性雙側原位癌和浸潤性乳腺導管癌。Albeck等［24］報道的格林蘭多個本地家庭同時高發(fā)唾液腺癌和鼻咽癌的案例，也從側面反映出家族聚集性鼻咽癌與其他惡性腫瘤具有較明顯的相關性。

總的來說，關于家族聚集性鼻咽癌患者患其他惡性腫瘤風險的相關研究目前仍較匱乏。但無論是家族性癌還是癌家族，其家庭成員都應積極參與相關腫瘤的篩查工作，做好腫瘤的二級預防工作。

4 討論

4.1 鼻咽癌的家族聚集現(xiàn)象產(chǎn)生的相關因素 通過對大量相關研究進行匯總分析后可以發(fā)現(xiàn)，鼻咽癌在世界范圍內存在家族聚集現(xiàn)象，這種現(xiàn)象與EB 病毒感染、環(huán)境及遺傳因素的相互作用相關，但主導因素以及具體作用機制仍不十分明確。高發(fā)地區(qū)的家系調查強烈提示遺傳因素在這一現(xiàn)象產(chǎn)生中的重要作用，并猜想在高發(fā)家系中可能存在著相關基因的常染色體顯性遺傳；但非流行區(qū)域的研究則顯示，家族聚集與EB 病毒感染具有高度相關性，環(huán)境及遺傳因素的作用相對較弱。因此，如果要明確鼻咽癌家族聚集現(xiàn)象產(chǎn)生的具體機制，還有待開展更多大型的流行病學研究及遺傳學研究，并進行深入探索。

4.2 對高危人群的篩查提出建議

4.2.1 對高危人群進行重點篩查 建議將鼻咽癌患者的一級親屬作為重點篩查對象。因為大量流行地區(qū)的研究均表明鼻咽癌家族聚集現(xiàn)象與遺傳因素相關，而在所有親緣關系中，一級親屬的遺傳相關性最強；更多的研究則表明，與同一家族中無患鼻咽癌的親屬相比，鼻咽癌患者一級親屬患病的相對風險（RR）值為6.3～21.3［30-33］。因此鼻咽癌患者的一級親屬是鼻咽癌家族中的高危人群及重點篩查人群。

4.2.2 展望 目前鼻咽癌篩查工作的目標人群較為廣泛，篩查工作往往耗費較多人力資源，且篩查陽性率并不高。在這種情況下，對鼻咽癌患者一級親屬開展篩查工作是很有意義的，這種精準人群篩查模式將成為未來鼻咽癌篩查工作方向；此外，目前仍不清楚鼻咽癌篩查工作對患者經(jīng)濟情況的增益，因此仍有待開展更多生存—經(jīng)濟效益分析，為鼻咽癌一級親屬的篩查工作提供更充分的理論依據(jù)。

5 檢索策略及篩選標準

基于Pubmed 和知網(wǎng)兩大數(shù)據(jù)庫，通過輸入關鍵詞“nasopharyngeal carcinoma”“NPC”，“familial clustering”“familial gathering”“first-degree relatives”“screening”“accurate screening”“鼻咽 癌 ”“家族”“聚集”“一級親屬”“篩查”“精準篩查”等，對 1960 年 1 月 1 日至 2020 年 12 月 31 日期間發(fā)表的文獻進行檢索?；跈z索結果，在完成內容相關性評估后，優(yōu)先選擇最近10 年間發(fā)表的大型臨床試驗類英文文獻。由于鼻咽癌具有明顯的地區(qū)及種族差異，在國外及低發(fā)地區(qū)獲取大樣本量的鼻咽癌資料相當困難，國際鼻咽癌遺傳及流行病學資料尚較匱乏，因此本文所選取的英文文獻發(fā)表時間大多數(shù)較早，同時也保留了引用頻次較高的中文文獻。