孕期環境毒物（鉛、汞、鎘）暴露對認知-運動發育的影響

賽耀慶 魯勝宇 曹邦明

濱州醫學院第二臨床醫學院，山東 264003

認知障礙（cognitive dysfunction）（如自閉癥、注意力缺陷多動障礙、學習障礙和發育性運動協調障礙等）是兒童期的一類常見疾病，主要表現為兒童認知功能障礙并可伴隨運動行為能力的缺陷等［1］。根據國內外流行病學調查，兒童發育性運動協調障礙、注意力缺陷多動障礙和學習障礙的患病率為5%～10%，且在城市地區有逐年上升趨勢［2］。此類疾病對其生命質量是一個嚴峻的挑戰。盡管遺傳因素在此類疾病的發生、發展過程中起著關鍵的作用，但是遺傳因素僅能解釋30%～40%的認知障礙性疾病的病因。因此，非遺傳的環境因素納入了此類疾病的病因研究范疇之中。越來越多的人認為，早孕暴露在環境毒素中會對生育、懷孕和胎兒發育產生不利影響，這種影響可能會持續到新生兒和成人期，并可能產生多代影響。一些證據表明，胎兒和嬰兒可能比成年人對污染物更敏感［3］。首先，兒童的新陳代謝途徑不成熟，特別是在胎兒時期和出生后第1 年，這表明嬰兒的新陳代謝和解毒不如成年人有效。此外，這些時期的發展過程也更容易受到干擾，由于與其大小相比，環境污染物的體表面積較大，即使在這段時間內較低的暴露水平也可能產生有害的影響，有時在暴露時沒有癥狀，但后來出現［4］。

研究表明環境中普遍存在的金屬原料具有神經發育毒性［5］。鉛、汞、鎘是自然界普遍存在的金屬毒物，易在人體內蓄積，且能通過胎盤及血腦屏障，攻擊脆弱的靶器官腦。神經發育始于胎兒早期，此時是大腦發育的關鍵期，研究證明，在接受鉛、汞、鎘污染的大鼠的大腦中，檢測到氧化應激、細胞內游離鈣和細胞凋亡顯著增加［6］。宮內鉛、汞、鎘暴露（即使是低濃度的暴露）也可破壞神經元的這一成熟過程，從而產生永久的、不可逆的腦損傷，影響生后的運動、認知及行為發育［7］。本綜述就孕期鉛、汞、鎘暴露對認知-運動的影響及機制作一綜述。

1 鉛、汞、鎘的現狀

重金屬污染的突出增加已成為威脅人類生存和發展的重大問題［8］。鉛、鎘和汞是可以引起強烈生物效應的重金屬。在2017 年美國有毒物質和疾病登記局（ATSDR）公布的275種有毒物質清單中，鉛、鎘和汞是10大環境污染物之一。許多國家已采取行動緩解環境金屬污染，并取得了一些成效。然而，這3 種重金屬的降解尤為困難，它們在環境中停留的時間較長。因此，長期和低水平暴露于這些重金屬是令人擔憂的。盡管這些單個重金屬的毒性已被廣泛研究，但這些元素往往不是單獨存在于環境中的。它們總是共存于空氣、水、灰塵和土壤中，并可通過多種途徑進入人體，影響人體健康。

鉛是一種金屬化學元素，Taylor CM 等［9］發現，較高的鉛水平會增加自然流產的風險。然而，早孕低血鉛水平（＜5μg/dl）可能不是自然流產的危險因素。低到中度的鉛暴露可能會增加自然流產的風險，這可能是劑量依賴性的。孕婦血清中鉛水平升高與妊娠期高血壓、早產、低出生體質量、流產、出生缺陷和胎盤異常有關［10］。鉛已被證明能引起臍帶DNA 基因組甲基化的改變［11］。產前接觸鉛與兒童智力發育永久受損有關。

汞是自然界中普遍存在威脅兒童健康的另一重金屬［12］。汞是一種自然存在的元素，也是一種人為的環境污染物，是燃煤、垃圾焚燒和其他工業過程的副產品。它滲入水中，以甲基汞的形式在魚類體內積累，食用汞含量高的魚是人類接觸汞的主要途徑。1956 年在日本水田首次發現，當時工業化工廠志索公司將包括甲基汞在內的廢物排放到水手灣，毒素在當地社區食用的魚中積累，導致汞中毒，超過2 200 人被診斷出患有水晶病。成人的癥狀包括感覺障礙、共濟失調、視野缺陷、聽覺異常和震顫［13］。先天性水晶病表現為腦部病變、腦性癱瘓、昏迷和死亡（13例）。即使孕婦體內的汞含量很低，也會導致兒童智商得分降低［14］。

鎘是一種重金屬，用于充電電池、油漆中的顏料和塑料生產。它通過土壤吸收泄漏的污水進入食物鏈，并在貝類、肉類、大米、小麥、葉菜、土豆和芹菜根中發現，人類通過食用受鎘污染的食物、吸入香煙煙霧以及在冶煉和電鍍等工業過程中接觸到鎘。在鎘污染地區，觀察到未婚婦女月經周期不調、痛經和已婚婦女不孕癥的患病率顯著升高。污染區已婚婦女前2 次妊娠惡心、自然流產、死產的發生率明顯高于未污染區已婚婦女。由于懷孕期間鐵儲存減少和胃腸道對鎘的吸收增加，孕婦的鎘水平最高，在肝臟、腎臟、睪丸、卵巢和胎盤中積累［15］。鎘在胎兒的肝、腦、腎和腸中與鋅和銅等必需金屬競爭［16］。這會因為鋅或銅不足而導致生長發育異常，這可能會持續到成年。在懷孕期間，接觸鎘與出生體質量下降、頭圍變小和早產有關。

2 孕期鉛、汞、鎘暴露與認知-運動發育的關聯性

自1943 首次報道鉛可對孩子的認知及行為產生影響［17］以來，系列研究對其神經毒性進行了探討，結果表明孕期鉛暴露可影響子代的認知運動發育［18］。因此，2010 年美國疾病控制和預防中心建議孕婦的血鉛濃度應低于10μg/dl，以減輕嬰兒神經發育毒性。但是，即使血鉛濃度低于此臨界值，還是會對子代的認知運動發育產生不良影響。Hu H 等［19］指出，孕早期血鉛濃度是預測嬰兒智力發育的一種良好指標。有薈萃分析指出，產前血鉛暴露神經結局的證據可反映認知損傷的變化［20］。美國兒科學會建議凡是血鉛濃度高于5 μg/dl 的兒童都應納入管理范疇［21］，目前，血鉛濃度沒有安全界值的觀點得到社會的認可。正如鉛孕期暴露可對子代的神經發育產生毒性一樣，汞認知-運動方面的危害也引起了科研工作者的注意。Boucher O 等［22］發現，孩子的注意缺陷多動障礙癥狀與產前的汞暴露有強相關性。然而，汞暴露對認知運動的影響結論并不一致；Boucher O 等［22］的研究結果顯示產前汞暴露后，對認知運動的成績并無影響；因此，汞的神經發育毒性還需進一步探討。

然而，在現實世界中，我們并不是暴露在單一金屬毒物中，而是同時暴露在多種金屬混合物中。但是由于受統計方法、統計術語、數據搜集成本及暴露時間難以確定等條件限制，金屬混合物的神經毒性研究較難開展，以后，隨著研究的深入，這方面的知識將得以完善。

3 孕期鉛、汞、鎘暴露的神經毒性機制

3.1 神經毒性機制的解剖學基礎 金屬毒物需通過胎盤及血腦屏障后才能進入腦內，發揮毒性作用。研究表明，胎盤屏障僅能阻止母體的大分子物質進入胎兒體內，但對抗體、大部分藥物、病毒等無作用。為了檢測化學毒物通過胎盤的能力及病理結局，Needham LL 等［23］收集了2 000 人份的生物組織進行檢測，臍帶血中檢測到了包括鉛、汞、鎘在內的多種金屬毒物，提示金屬毒物也可穿過胎盤進入胎兒的血液循環。進入循環的鉛、汞、鎘毒物進一步破壞了具有機械屏障、載體屏障、受體屏障功能及酶屏障功能的腦屏障后直接進入胎兒的腦組織。因此，胎兒期的血腦屏障僅能部分阻止金屬毒物進入中樞神經。

3.2 神經毒性生物學機制 神經毒性生物學機制是孕期鉛、汞、鎘暴露引起認知-運動功能障礙的基本機制，主要通過3 條途徑實現。首先，研究表明金屬毒物暴露后，可引起神經細胞發生氧化應激、脂質氧化、線粒體損傷及興奮毒性等生理病理反應，最終引起神經細胞的凋亡或壞死；其次，鉛、汞、鎘暴露可影響神經元內的調節機制。鈣調蛋白被鈣激活后，其進一步激活蛋白激酶、環磷酸腺苷、磷酸二酯酶，并且可影響鉀通道的功能，其中蛋白激酶C 可參與神經細胞的分化、增值以及神經元的長時程強化，鉛、汞、鎘暴露后，鈣離子被替代，第二信使鈣離子的功能喪失，從而改變了認知及運動功能［24］。最后，鉛、汞、鎘暴露后還可引起神經遞質及其受體的改變。如乙酰膽堿、多巴胺及氨基酸神經遞質［25］的合成、釋放及儲存均受影響。其中，在調節細胞的形態變化、分化、遷移及突觸回路的形成過程中扮演著一個重要角色的N-甲基-D-天門冬胺酸受體，由于鉛、汞、鎘的暴露，此受體密度增加［26］。

3.3 神經毒性表觀遺傳機制 生命早期環境重金屬改變認知運動發育的另一途徑是通過表觀遺傳機制來實現的。表觀遺傳學是指在核苷酸序列不改變的情況下，基因表達發生了可遺傳的變化，主要包括DNA 甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA 修飾。如一項小鼠的研究顯示，汞暴露后，海馬腦源性神經營養因子（BDNF）的表達產物減少，小鼠的行為出現了改變，并且BDNF 啟動子區域的染色質結構出現超甲基化狀態，組蛋白H3-K27 三甲基化增加，啟動子Ⅳ的H3 乙酰化減少。即海馬BDNF 基因表達的表觀遺傳受到抑制［27］。另一項研究表明，小鼠以不同濃度鉛暴露后，海馬處的 DNMT1、DNMT3a、MeCP2 發生明顯改變［28］。而人類研究顯示產前鉛暴露與臍帶血基因組DNA 甲基化呈負向關聯，提示胎兒的基因組受母體的血鉛影響，鉛不僅改變了表觀遺傳的編程，而且影響了整個生命過程中的疾病易感性。細胞研究顯示鉛、汞、鎘暴露可抑制胰島素樣生長因子-1 對由多巴胺激活的蛋氨酸酶活性，調節了胰島素樣生長因子-1的甲基化狀態，從而損傷了認知的發育［29］。

總之，金屬毒物（鉛、汞、鎘）孕期暴露，可通過多種機制來影響子代的認知-運動的發育。因此，孕婦要加強產前保健，以利于子代的健康成長。