穴位貼敷治療兒童變應性鼻炎作用機制的研 究 進 展*

李志軍，郭 玥，景偉超，劉璐佳，白子航，李 可，馬麗梅

（1.黑龍江中醫藥大學附屬第二醫院，黑龍江 哈爾濱 150001；2.黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040；3.黑龍江中醫藥大學研究生院，黑龍江 哈爾濱 150040）

變應性鼻炎（allergic rhinitis，AR）又稱過敏性鼻炎，是一種慢性的、以免疫球蛋白E（IgE）為基礎的鼻咽炎癥，典型癥狀包括打噴嚏、鼻漏、鼻塞和鼻癢等。調查顯示，AR影響著全球超過4億人，且患病率呈逐年上升趨勢。兒童和青少年是該病的易感人群，給患兒和患兒家庭帶來了較大的經濟負擔，影響患兒的睡眠、學習和生活質量，并容易引起或加劇其他過敏性疾病，如哮喘[1－2]。現代醫學治療AR以免疫療法和藥物治療為主，變應原特異性免疫治療是目前能夠改變該病進展的治療方法[3]。但由于AR病程較長，長期使用糖皮質激素會對兒童產生一定程度的不良影響，且免疫治療適用條件苛刻，在治療AR方面有一定的局限性。近年來穴位貼敷療法以其無痛、方便、療效好、復發率低等優勢越來越被患兒家長認可，但目前有關穴位貼敷治療兒童AR的作用機制方面報道相對較少，故本文通過查閱相關文獻，綜述了穴位貼敷治療AR的作用機制。

1 變應性鼻炎的病因及發病機制

1.1 AR的現代醫學病因及發病機制AR按病因可分為季節性AR和常年性AR。季節性AR主要由室外變應原引起，如花粉和霉菌；常年性AR最常見的變應原為屋塵螨、粉塵螨、動物的皮屑等，同時食物（如牛乳、魚蝦、雞蛋等）中的一些致敏成分亦可能成為AR的病因。AR的致敏作用多種多樣，但其作用機制仍不完全清楚。AR的早期反應（打噴嚏、水鼻漏和鼻阻塞等）是由IgE抗體介導的Ⅰ型抗原抗體反應引起的，之后，浸潤炎癥細胞誘發晚期反應（鼻黏膜腫脹），持續的抗原刺激可引起慢性病變，且反復發作。

1.2 AR的中醫病因病機AR在中醫學中屬“鼻鼽”的范疇，古代醫家多從肺、脾、腎三臟立論，病因病機可以總結為肺、脾、腎三臟氣虛或陽虛，衛表不固，風寒外邪乘虛而犯及鼻竅，邪正相搏，肺氣失宣，津液停聚，清竅阻塞，遂致噴嚏、流清涕等癥狀。小兒由于生理病理特點與成人有別，故現代醫家在此基礎上有新的理解。汪傳受認為病因主要與風、痰、虛三個因素有關，病機關鍵是伏風內蘊、肺竅不利[4]；盛麗先認為正虛是發病的根本，以肺脾氣虛為主，腎陽不足為次，邪實主要以風邪、寒邪為主，濕邪為次[5]；AR多因外感風邪引動體內痰飲，痰飲伏于肺臟，是小兒AR反復發作的關鍵原因[6]；李宜瑞認為小兒AR應從發作期和緩解期分別討論，發作期多因風邪為主，夾雜寒熱偏重，緩解期則以肺脾氣虛為反復遷延的內因[7]。綜合以上醫家的觀點，小兒AR病因病機主要是小兒素體虛弱或者為特稟體質，感受外邪后，引動體內伏痰而發病，而伏痰多由肺脾兩臟功能失調導致，肺脾在AR的疾病發展過程中兩臟互為因果，母病及子或子病及母，如此遷延反復難愈，成為AR反復發作的“夙根”。

2 穴位貼敷的作用機制

2.1 穴位貼敷的中醫作用概述穴位貼敷法是以中醫整體觀念和經絡腧穴作為理論基礎，辨證后，選取中藥刺激穴位，通過人體體表穴位吸收藥物，并在藥物、經絡腧穴的雙重作用下起到調理臟腑氣機和治療疾病的作用。穴位貼敷法治療小兒AR主要通過藥物、經絡腧穴2個方面發揮作用。

2.1.1 藥物作用AR穴位貼敷療法所用藥物基本沿用《張氏醫通》中的白芥子涂法處方，貼敷藥物多歸肺經，肺在竅為鼻，藥物走肺經，則肺氣宣暢，鼻竅得養而通利。且藥物性味以辛溫為主，溫以溫肺，辛以散寒，辛溫藥性的中藥可以溫肺散寒、溫散并行，使寒邪得去。后世醫家在應用過程中逐漸形成了以白芥子為君藥，細辛、甘遂為臣藥，延胡索為佐藥，生姜汁為使藥的組方原則，這些藥物大都是辛、溫，氣味醇厚之品，其藥性首先透入皮毛，后通過腧穴進入經脈，隨氣血運行至鼻竅，從而發揮藥物的治療作用。馬欣等[8]基于古今醫案云平臺通過數據挖掘歸納出穴位貼敷治療變應性鼻炎的核心藥物為白芥子、細辛、醋甘遂、延胡索、麻黃等。

白芥子性辛溫，歸肺、胃經，可溫肺豁痰利氣，散結通絡止痛。現代藥理研究表明白芥子的化學成分具有一定刺激性，有助于促進透皮吸收。鄉世健[9]研究表明白芥子中的有效成分白芥子揮發油為透皮促進劑，可以顯著促進細辛、延胡索、麻黃中的有效成分經皮滲透吸收，從而發揮治療作用。細辛性辛溫，歸肺、腎經，具有解表散寒、溫肺化飲、通竅止痛之功。細辛中的有效成分細辛揮發油具有抗炎、抗變態反應的作用，細辛揮發油能明顯降低AR豚鼠血液中組胺的含量,改善鼻黏膜的局部炎癥細胞浸潤[10]。延胡索性辛苦溫，歸肝、脾、心經，可辛散溫通，活血行氣止痛。延胡索有抗菌、抗炎的作用。程星燁[11]通過實驗發現延胡索提取物可以抑制肥大細胞的組胺釋放，從而抑制過敏反應。甘遂性苦寒，有毒，歸肺、腎、大腸經，具有消腫散結、泄水逐飲之功。甘遂醋制后可減輕毒性，研末外敷消腫散結之功更強。麻黃性辛溫，歸肺、膀胱經，具有宣肺利水、發汗解表之功。麻黃具有抗炎、抗過敏、抑制免疫反應等作用。張國瑗[12]發現麻黃中的有效成分偽麻黃堿可以抑制過敏介質的釋放，能通過刺激收縮鼻腔和黏膜的毛細血管，達到抗過敏等作用，從而有效緩解AR鼻黏膜充血癥狀。

2.1.2 經絡腧穴作用 中醫學認為氣血的運行有賴于經絡的暢通，若經絡不通，氣血郁滯，陰陽失調，則易使臟腑功能紊亂，而發生變態反應。因此，疏通經絡，調和氣血，扶正祛邪是中醫治療變應性疾病的重要方法，尤其在穴位貼敷等外治法中抗過敏作用更為明顯。現代研究表明，經絡和穴位不同于血管和血液，它可以使藥物直接到達相關臟腑發揮作用。穴位貼敷治療小兒AR所選經絡以足太陽膀胱經和督脈為主。足太陽膀胱經循行于人體背部，為陽中之陽，是一身之屏障，故刺激本經腧穴，如風門、膏肓等可以鼓舞正氣，抵御外邪襲肺。加之膀胱經上匯集臟腑元氣之背俞穴，如肺俞、脾俞、腎俞等，故又能補益臟腑虛損。研究[13]表明，背俞穴的分布規律與脊神經節段性分布特點大致吻合，既是內臟疾病的體表反應區，又是治療內臟疾病、調整內臟功能的相應穴位。再則根據“經脈所過，主治所及”的治療原則，足太陽膀胱經起于目內眥，上額，交巔，與鼻根相連，因此藥物作用也可通過足太陽膀胱經循行至鼻竅，從而發揮治療作用。

督脈為“陽脈之海”，總督人體一身陽氣，對十二經脈起著統攝調節的作用。督脈與足太陽膀胱經通過大椎穴相連，刺激大椎穴可益陽固表，祛邪扶正，與背俞穴功效相輔相成，符合AR的病機。鼻通督脈，因此鼻與大椎穴關系密切，大椎穴對于改善鼻黏膜過敏反應效果顯著。蔡秀薇[14]采用中藥熱敷大椎穴治療AR總有效率為92.5%（38/40），且治療后IgG水平高于對照組（P＜0.01），該研究表明刺激大椎穴可以增強機體免疫力，從而更好地預防AR。

2.2 穴位貼敷的現代醫學作用機制

2.2.1 調節免疫系統

2.2.1.1 調節Th1和Th2細胞平衡CD4+T淋巴細胞在AR炎癥反應中起核心作用，其輔助細胞有Th1和Th2兩種亞型。正常情況下，Th1和Th2細胞分泌具有不同功能的細胞因子,兩種細胞發揮既相互促進又制衡的免疫調節作用。當機體受到異常抗原刺激時，這種平衡被破壞，進而細胞免疫反應減弱后引起異常的免疫應答，從而引發AR[15-16]。穴位貼敷可以調整Th1和Th2細胞的平衡水平。陳靜等[17]通過實驗發現穴位貼敷可以顯著升高AR大鼠Th1細胞因子干擾素-γ（IFN-γ）水平，并降低Th2細胞因子白介素-4（IL-4）水平，使Th1和Th2細胞的不平衡狀態得到恢復。胡海宇等[18]通過大鼠行為學實驗發現穴位貼敷可以下調血清IL-4、上調血清IFN-γ，調節Th1/Th2平衡，進而降低IgE，減輕AR的癥狀。金禹彤等[19]研究表明白芥子貼膏穴位貼敷可降低AR大鼠IL-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，升高IFN-γ水平。由此可見，升高Th1細胞水平和降低Th2細胞水平是穴位貼敷治療AR的機制之一。

2.2.1.2 調節調節性T細胞（regulatory T cell，Treg）和Th17細胞平衡 隨著對AR認識的深入，有研究人員發現AR的發生機制還涉及Treg和Th17細胞之間的失衡[20]。Treg細胞在抑制組織炎癥反應和平衡自身免疫耐受中發揮著重要作用，而T17細胞在炎癥過程中則發揮促進組織炎癥反應的作用[9]。陳靜等[21]通過實驗發現超微粉和普通粉穴位貼敷可以顯著降低AR大鼠IL-17水平，降低轉化生長因子-β1（TGF-β1）含量，說明穴位貼敷使得Treg和Th17細胞的水平趨于平衡，從而達到治療AR的目的。穴位貼敷療法可通過調節Th1/Th2和Treg/Th17細胞平衡治療AR，且在臨床治療中由于小兒皮膚嬌嫩，生白芥子對患兒皮膚具有較大的刺激性，故多用炒白芥子代替生白芥子，以來降低治療過程中患兒的痛苦。

2.2.2 減輕鼻黏膜炎癥細胞浸潤

2.2.2.1 減輕鼻黏膜嗜酸性粒細胞（EOS）聚集EOS與AR有著密切的關系，它是AR炎癥過程中的重要指標，是AR炎癥過程中的效應細胞，EOS對鼻黏膜的浸潤和鼻黏膜慢性及高反應性炎性病變是AR的重要特征[22]。現代研究表明，穴位貼敷可以通過減少EOS局部聚集來達到抑制鼻部癥狀的目的，從而治療AR。向希雄等[23]通過穴位貼敷和藥物分別治療小兒AR，發現穴位貼敷可以顯著降低AR患兒血清EOS表達，從而減輕變態反應性炎癥的發生。胡彬雅等[24]通過三伏三九穴位貼敷配合鼻腔沖洗治療幼兒AR，以單純生理鹽水沖洗鼻腔作為對照組，結果顯示治療后治療組患兒鼻分泌物EOS密度少于對照組（P＜0.05），從而減少炎癥介質釋放，改善鼻腔黏膜的炎癥反應。陳姍等[25]通過實驗發現穴位貼敷可以有效減少AR大鼠EOS浸潤，減輕機體的炎癥反應程度。陳靜等[26]采用中藥超微粉穴位貼敷和丙酸氟替卡松分別干預AR大鼠，發現穴位貼敷組大鼠EOS計數低于丙酸氟替卡松組（P＜0.05），表明穴位貼敷療法在減少EOS浸潤方面效果優于丙酸氟替卡松。

2.2.2.2 減少鼻黏膜腺體肥大細胞（MC）MC在AR的發病過程中起到了重要作用，是AR炎癥反應第一階段的主要效應細胞。閆建純等[27]研究發現，鵝蝥藿香粒穴位貼敷能夠抑制AR小鼠MC活化，減少炎癥因子分泌和炎癥介質產生，從而發揮抗過敏作用，有效地治療AR。

2.2.3 抑制Toll樣受體（TLRs）介導的炎癥通路AR的發病機制涉及許多信號通路，TLR-NF-κB通路是與AR相關的最具有代表性的信號通路。NF-κB因子可促進大量炎癥細胞浸潤、聚集，引起或加重機體炎癥反應[28]。金禹彤等[29]通過實驗發現丙酸氟替卡松組和穴位貼敷組大鼠鼻黏膜TLR4 mRNA、NF-κB mRNA、TLR4蛋白、NF-κB蛋白相對表達量均低于模型組（P＜0.05），且穴位貼敷組大鼠鼻黏膜TLR4 mRNA、NF-κB mRNA及蛋白相對表達量均低于丙酸氟替卡松組（P＜0.05），說明穴位貼敷能下調AR大鼠NF-κB的表達，減少炎癥細胞因子的釋放，從而發揮抗炎作用。

3 小結與展望

穴位貼敷法是傳統的中醫外治法，以皮膚作為給藥途徑，通過穴位連接經脈，再通過經脈連接臟腑，進而治療相關臟腑疾病。穴位貼敷治療AR的作用機理取得了一定的研究進展，但也存在一些問題。首先，缺乏AR病證結合的動物模型，因而未能進行證型與細胞因子、炎癥細胞和炎癥介質相結合的相關研究，不能突出中醫辨證論治的優勢；其次，降低副交感神經活性可能是穴位貼敷治療AR的機制之一，但目前臨床研究和動物實驗尚未有針對這一方面的研究，有待未來開展更深入研究[30]；第三，TLRs介導的信號通路有很多，目前穴位貼敷的作用機制研究局限于TLRs/NF-κB通路，未來可以進一步深入探究其他信號通路，為臨床提供更多治療思路。