中醫調節漿細胞性乳腺炎患者機體免疫研究進展

王倩雯，姚昶

南京中醫藥大學附屬醫院 江蘇南京 210029

漿細胞性乳腺炎（plasma cell mastitis，PCM）是一種非細菌性乳腺炎癥，近年來發病率逐漸上升，臨床多見于青春期后任何年齡段女性，且多在非哺乳期、非妊娠期發病，病人多有先天性乳頭全部凹陷或線狀部分凹陷。初期以乳頭溢液、乳暈部腫塊為表現，膿成潰破后膿液中可見粉刺樣物質，遷延不愈，最終形成瘺管及竇道。大量漿細胞、B淋巴細胞和T淋巴細胞的浸潤是漿細胞性乳腺炎的的標志[1]，提示患者局部與全身免疫調節異常可能是引起本病或影響本病預后的重要因素之一，并且在漿細胞性乳腺炎不同分期，炎癥因子表達有明顯差異[2]。

現代醫學常采用外科手術治療，藥物治療則包括抗生素及激素抗炎（如頭孢呋辛、甲潑尼龍）及異煙肼、利福平、乙胺丁醇三聯抗菌治療。手術治療雖然能縮短治療時間，但會破壞了乳房外形；甲潑尼龍為糖皮質激素類代表藥物，可與細胞內酶蛋白結合，減少炎癥滲出；三聯抗菌在緩解機體炎癥基礎上，還會抑制細胞免疫反應[3]，但藥物也會帶來相應的副作用。中醫藥在漿細胞乳腺炎的治療中具有明顯優勢[4，5]，采用中藥內服、外敷配合外治（藥捻引流、切開、拖線等）手段，可以徹底治愈本病。任何疾病的發病與不發病，從中醫角度來看，都是正邪斗爭的結果，即“正氣存內，邪不可干”。中醫認為的正氣，正好對應了西醫的機體免疫系統，有研究證實[6]，中醫藥可以改善癌癥患者的免疫狀態，調控腫瘤免疫抑制微環境。由此看來，中醫藥有可能通過對相關細胞因子及炎癥介質發揮作用，從而達到改善機體免疫的作用。但目前對此未有系統性總結，本文將從中醫的病因病機角度出發，闡明漿細胞性乳腺炎與免疫的相關性，總結中醫藥對漿細胞性乳腺炎患者機體免疫的影響，現綜述如下。

免疫與漿細胞性乳腺炎發展的相關性

1 基礎研究

張大慶[7]通過將人的PCM病變組織制作成勻漿接種于雌性BALB/c小鼠乳腺處，成功誘導建立首例PCM小鼠模型，表明漿乳患者病變組織內含有介導本病發生的免疫原成分。陳凱[8]在此基礎上建立了PCM家兔模型，臨床發現細胞免疫增強劑胸腺肽治療本病有效，PCM家兔注射該藥物后CD4+升高、CD8+下降，CD4+/CD8+比值增高，細胞免疫功能增強，進而推斷PCM更接近于一種細胞免疫疾病。Yang Liu等[9]研究發現PCM小鼠乳腺組織IL6/JAK2/STAT3信號通路活性升高，IL-6既是細胞因子又是炎癥介質，能促進了B細胞向漿細胞的分化，參與全身的應激和免疫反應，而該通路的抑制劑AG-490可以逆轉PCM的組織學表現，證實IL-6/JAK2/STAT3信號通路在PCM的發病機制中起著重要的調控作用。

2 臨床研究

孫厚啟、侯吉學等[10-11]研究發現IL-2在PCM組織中高表達，急性期尤為顯著，IL-2、IL-4表達在不同分期組織中成負相關，說明Th1型細胞因子IL-2處于優勢狀態，而Th1細胞主要參與細胞免疫形成，進一步證實細胞免疫在PCM進展中的重要地位。蘇莉[12]發現CD3、CD20、CD68在PCM中同時表達，CD3與CD20表達無差異，均高于CD68的表達水平，且三者表達水平與疾病分期、病程無關，反映了T、B淋巴細胞介導的細胞免疫與體液免疫在PCM中均發揮重要作用，巨噬細胞也參與其中，并且發揮了重要的免疫調節及抗原提呈作用。董玉[13]首次證實了ICAM-1存在于PCM的血管內皮細胞和乳腺導管上皮細胞表面，可直接/間接地調節乳腺導管上皮細胞的功能，在PCM中高表達。

漿細胞性乳腺炎病變組織周圍有大量炎癥細胞浸潤，能夠分泌大量免疫因子，介導特異性免疫反應，T、B淋巴細胞相關的細胞因子參與了PCM的發病過程，其中T淋巴細胞介導的細胞免疫占據了一定優勢。上述研究總結發現，IL-2、IL-6、TNF-α為當前研究熱點，IL-2在維持漿細胞性乳腺炎病變組織中Th1與Th2的平衡中發揮了重要作用，TNF-α作為參與全身性炎癥反應的細胞因子，與PCM嚴重程度密切相關，IL-6/JAK2/STAT3信號通路在PCM的發生發展中起到了關鍵作用，而新發現的蛋白ICAM-1在PCM中的確切作用仍待進一步研究明確。

漿細胞性乳腺炎中醫病機與免疫的相關性

1 肝郁為本

中醫認為乳頭屬肝，乳房屬胃，故病位在肝胃。卞衛和教授提出“肝郁為本因”，貫穿漿乳的發病始終[14]，肝主疏泄，調暢一身氣機及水液代謝，脾胃運化亦有賴肝的疏泄功能，肝疏泄不及，肝郁化火，脾運不健，生濕化熱，或過食膏粱厚味，胃中積熱，皆可釀腐成膿，治療應以疏肝清熱為主。

中醫五臟理論中的肝與機體免疫功能密切相關，豐勝利等[15]研究發現肝郁證小鼠免疫器官重量降低，提示肝郁后機體免疫功能下降，CD3、CD4細胞數量減少，CD4+/CD8+比值降低，血白細胞及淋巴細胞數量減少，細胞免疫功能明顯紊亂。李聰[16]發現肝郁證模型大鼠存在“PRL-免疫系統-T細胞-JAK-STAT”調節異常，出現Th細胞向Th1方向的偏移，肝郁證發展中出現免疫功能由早期增強到后期減弱的變化。許輝等[17]發現肝郁證T、B淋巴細胞轉化率均有明顯變化，說明細胞免疫與體液免疫均有變化，且以體液免疫變化為主；脾虛證僅有T細胞活性的改變，以細胞免疫為主，且脾虛證與肝郁證的相關性很可能發生在抗原提呈階段，尤其是在TH細胞接受抗原刺激引起活化的過程中。

2 （腎）陽虛為本

許芝銀教授認為，漿細胞性乳腺炎屬中醫外科陰證瘡瘍范疇，初起陽虛為本，寒凝氣滯，痰瘀互結，兼見血虛不榮，繼而化熱，可夾有熱毒等證，提出溫陽化痰、散寒通滯為治療本病的基本原則，首選陽和湯。筆者認為“腎為先天之本”，乳頭凹陷系先天稟賦不足所致，腎陽為元陽，主一身陽氣，此處陽虛當以腎陽虛為主。

劉穎等[18]認為腎陽虛損可致免疫細胞能量代謝下降，凋亡增加，免疫細胞整體復雜度、淋巴受體多樣性降低，溫陽法對免疫系統具有調節作用。黨照麗[19]發現腎虛質大鼠的免疫系統受到抑制，T淋巴細胞分泌減少，免疫穩態失衡。

中醫治療對自身免疫功能影響

1 內外合治

1.1 疏肝清熱 陳豪[20]、張紓[21]均采用柴胡清肝湯加減結合外治治療PCM患者，總有效率均為100%，陳豪研究發現，與正常健康女性組比較，PCM組CD4、CD8水平降低，IgG水平升高，PCM組治療前后比較發現，CD3、CD4、CD4+/CD8+水平升高，IgA、IgG水平降低；張紓研究證實，PCM組治療前以IFN-r、PRL升高最為明顯，治療后 CD3、CD8、IgM、IgA、IL-4、IFN-r含量明顯降低（P＜0.05），PRL顯著降低（P=0.01）。兩研究均提示PCM患者免疫系統紊亂，柴胡清肝湯結合外治對患者外周血T淋巴細胞和免疫球蛋白具有調節作用，同時也能作用于神經內分泌因子PRL而參與免疫調節。歐柳菁[22]予中醫組口服清肝解郁湯（膿成時切開引流），西醫組予阿莫西林膠囊口服結合外治，療程結束后，2組TNF-α、IL-6水平均低于治療前，且中醫組低于西醫組（P＜0.05），中醫組的總有效率為46%，高于西醫組的37%（P＜0.05），不良反應率為2%，明顯低于西醫組的9%（P＜0.05），說明清肝解郁湯能有效控制血管內皮損傷，減輕病變局部的炎癥反應。閆麗婭[23]予觀察組口服清肝解郁湯，對照組口服阿莫西林治療，14d后發現治療組總有效率為95.56%，顯著高于對照組的61.11%，兩組患者IL-6水平均有降低，觀察組更明顯（P＜0.05），提示清肝解郁湯通過降低IL-6水平而進一步改善機體免疫功能。

盡管柴胡清肝湯與清肝解郁湯在組方有差異，但都基于疏肝清熱的治療原則。兩方均通過降低PCM相關細胞因子表達水平，達到改善機體免疫系統紊亂狀態的目的。筆者發現，柴胡清肝湯能夠增強機體細胞免疫功能、改善局部免疫狀態，清肝解郁湯則通過抑制體液免疫，阻斷B細胞向漿細胞分化，避免機體產生過度的免疫應答，降低局部組織的炎癥反應程度。上文提到，PCM更傾向于一種細胞免疫性疾病，值得注意的是，柴胡清肝湯能夠降低PRL水平，而內分泌指標PRL被認為與PCM的復發相關[24]，可作為判定預后的重要指標。因此，筆者推測柴胡清肝湯的臨床療效可能優于清肝解郁湯。柴胡清肝湯主要藥物為柴胡、黃芩、山梔、川芎、當歸、生地黃、連翹，藥理學研究發現：柴胡具有抗炎、抗病毒、增強免疫的作用；當歸[25]可加速IL-2的產生，促進人體淋巴細胞增殖；梔子主要成分梔子苷抗炎作用具有廣泛性[26]，不僅能改善炎癥因子，還能激活T細胞介導的免疫應答；黃芩[27]有效成分黃芩苷能夠控CIA大鼠Th17/Treg免疫平衡，使其向Treg偏移，改善大鼠關節炎癥狀，抑制JAK/STAT3信號激活；川芎[28]有效成分川芎多糖能提高脾臟和胸腺的指數，促進小鼠免疫器官的發育，從而增強機體的免疫功能；地黃提取物可顯著提高免疫器官指數，提高IL-2和TNF-α水平，這些藥物分別從不同方面發揮著免疫調節作用。

1.2 溫陽化痰 林小顏等[29]設計觀察組予加味陽和湯聯合三苯氧胺治療，對照組予三苯氧胺治療，分別于治療前及治療3個月后檢測2組患者血漿炎癥因子 IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α 水平以及血清免疫球蛋白IgG、IgM、IgA及補體C3、C4水平。療程結束后發現，觀察組痊愈率及總有效率明顯高于對照組，兩組各炎癥因子及免疫指標水平均較前降低，觀察組降低程度較對照組顯著（P＜0.05）。與單純西藥治療相比，聯合加味陽和湯能夠增強療效，降低交感神經興奮性，進而降低各細胞因子及炎癥介質水平。趙玲玲[30]等采用陽和湯合透膿散治療漿乳，4個療程（28d）后，癥候積分較治療前減少，總有效率為91.5%。血液指標（WBC、PRL、CRP、FSH、IL-1β、IL-6、TNF-α）較治療前均有明顯改善（P＜0.05），其中CRP、PRL及TNF-α降低最為明顯。

陽和湯可以降低細胞因子IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α水平，IL-1α、IL-1β皆分泌于IL-1，是重要的炎癥起始因子，能夠控制機體炎癥和免疫反應，同時還可以影響PRL表達，降低疾病治愈后的復發率。陽和湯的主要藥物組成為：鹿角膠、桂枝、麻黃、熟地黃，姜黃、路路通等。藥物研究證實：熟地黃[31]內含多糖物質，能夠提高淋巴細胞（胸腺、脾等位置）擴展釋放，可以促進T淋巴Th1和Th2細胞因子表達；白芥子[32]抗炎鎮痛效果顯著，部分有效成分能夠吸收病變組織的滲出；麻黃[33]有效成分麻黃多糖通過抑制CD4+T淋巴細胞對自身抗原的識別與應答，有效控制已過激應答的免疫系統；姜黃有效成分8-姜酚對脾淋巴細胞和巨噬細胞及其經活化后的增殖與吞噬作用均有抑制作用；路路通[34]主要成分樺木酮酸 （又名路路通酸） 和沒食子酸，主要通過降低毛細血管通透性，抑制炎性介質分泌，參與NF-KB信號通路等途徑發揮抗炎效應。

1.3 化痰活血解毒 吳新妮[35]予觀察組“化瘀解毒法”聯合外治，具體藥用赤芍、黃芩、連翹、蛇舌草、夏枯草、貓爪草、柴胡、土茯苓、黃芪、甘草等；對照組予奧硝唑結合外治治療。2周后兩組患者臨床癥候積分均較治療前明顯下降，觀察組較對照組顯著（P＜0.01），在改善乳房疼痛、紅腫范圍、同側腋窩淋巴結腫大等方面療效更好，且具有持續效應，4周后總效率由62.86%上升至97.14%。分析免疫指標發現，4周后觀察組Hs-CRP由升高降至正常，CD3、CD4、CD4/CD8均由異常值恢復至正常值（除1例）。盧中原[36]效仿上法，以“化痰散結、清熱解毒、活血化瘀”為基本治則，重用化痰解毒藥，與健康對照組相比，PCM組治療后自身抗炎因子IL10水平上升，促炎因子IL7、巨噬細胞移動抑制因子MIF均明顯下降，三種因子均與T細胞相關，由T細胞分泌，參與與T細胞相關的免疫反應。研究表明PCM與免疫關系密切，藥物能夠調節細胞因子達到平衡狀態，促進疾病痊愈。劉雄飛等[37]予觀察組化瘀解毒法聯合外治，自擬方：赤芍、山慈菇、柴胡、陳皮、丹參、夏枯草、土茯苓、黃芪、甘草、蛇舌草、貓爪草、連翹，對照組予外治聯合奧硝唑口服。4周后，觀察組總有效率為84.44%，高于對照組的55.56%，兩組免疫指標CD3、CD4、CD8、CD4/CD8均較治療前升高，觀察組與對照組比較差異顯著（P＜0.05）。

“怪病多痰，久病多瘀”，痰、瘀、毒既是病理產物，同時也是致病因素，在臟腑上與“肝脾氣機”升降有關。臨床多憑經驗自擬方藥，藥物功效以化痰解毒活血為主，包括：赤芍、連翹、蛇舌草、柴胡、黃芪、甘草。通過上述研究發現，T細胞介導的細胞免疫對化痰活血解毒法表現出一定的特異性。分析其藥物組成發現：赤芍有效成分芍藥總苷具有抗凝血、抗血栓、抗腫瘤等作用；連翹有效成分有抗炎、抗菌等作用，通過誘生IFN-α發揮免疫調節作用；蛇舌草[38]化學成分主要是黃酮類化合物，不但能夠增強NK活性，還能增強SC吞噬功能及體液免疫；黃芪有效成分包括多糖類、苷類、黃酮類等，可以從多個方面調節免疫，此處不作贅述。

2 外治

張緹、薛靜嫻等[39-40]研究表明，通過瘡靈液沖洗、外敷創面后，腫塊面積縮小，炎癥指標TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-2、IL-4下降明顯。研究表明，單純換藥中加入瘡靈液能夠明顯提高臨床療效，降低患者的疼痛評分；瘡靈液不僅能夠降低局部炎癥反應，而且能夠使炎癥因子水平較治療前降低，對PCM的免疫應答有一定的作用。

瘡靈液的藥物組成為訶子、紅花、大黃、黃蜀葵花等，藥理研究表明[39]：訶子具有抑制炎癥介質表達，降低IL-6等細胞因子水平作用；黃蜀葵花提取物能顯著抑制TNF-α的基因表達、調控調節性T細胞亞群，抑制炎癥反應在損傷部位的級聯反應；紅花有效成分紅花黃色素能夠降低血管內皮細胞炎癥介質IL-6、IL-1β及TNF-α的表達；大黃的主要成分大黃素可以顯著降低IL-6、IL-1β及TNF-α的含量，抑制IL-23/IL-17炎癥軸、TH17細胞的增殖。我們發現，盡管實驗設計中未納入IL-6為觀察指標，但是主要藥物均降低IL-6水平，也從側面印證其在PCM炎癥反應中的重要地位。

討 論

漿細胞性乳腺炎是非哺乳期乳腺炎的一種，又可稱為導管擴張癥。乳腺導管擴張后逐漸累及整個乳房，形成腫塊，蘊熱成膿，遷延不愈形成瘺管或竇道。中醫稱本病為粉刺性乳癰，一派學者認為本病緣因先天不足而致乳頭畸形，加之后天情志失調，肝失疏泄，肝郁化火，土壅木郁，肝胃郁熱，氣血津液運行不暢，痰瘀互結，毒邪內生；另有學者認為本病發病根在素體陽虛，陽不化氣，失于溫煦，水液停聚，發為痰腫，血液瘀滯，痰瘀阻絡；肝郁、陽虛為本，痰瘀毒為標，與肝脾氣機升降失和，沖任不固相關，分別以疏肝解郁、溫陽化痰、活血化痰解毒為基本治療原則。

目前，國內臨床觀察指標集中在炎癥因子IL-6、IL-1α、IL-1β 及 TNF-α，以及免疫因子 CD3、CD4、CD8、CD4/CD8，尚未涉及對重要信號通路IL-6/JAK2/STAT3以及蛋白ICAM-1的影響。通過總結以上臨床研究，筆者發現，中醫療法可以起到雙重調節作用，一方面能夠增強機體細胞免疫功能，另一方面通過降低炎癥因子水平，緩解局部炎癥反應程度，使機體紊亂的免疫狀態恢復平衡。內外合治對局部及全身免疫都起到了一定的調節作用，并且在改善細胞免疫功能方面表現出一定優勢，這可能也是中醫療效優于西醫手術治療的原因，同時能夠影響內分泌指標PRL水平，可以有效降低疾病治愈后的復發率。

但筆者也存在一定疑問：①目前臨床觀察的炎癥因子指標，以IL-2、IL-4、IL-6、TNF-α 為代表，均在疾病急性期顯著升高，隨炎癥反應程度下降而降低，提示中醫療法通過降低炎癥因子水平而調節機體免疫，那么在亞急性期及慢性期起主導作用的細胞因子包括哪些，中醫療法又是如何干預而發揮作用；②中藥方劑內的組成藥物，經藥理學研究證實都具有一定的抗炎及免疫調節作用，但成方煎熬成湯劑后作用的細胞因子尚不明確；③已有研究證實單純換藥中添加中藥制劑瘡靈液可以提高療效，那么在內外合治基礎上加入瘡靈液，是否會進一步提高療效；④細胞免疫在PCM發展過程中的地位越來越突出，T淋巴細胞相關細胞因子對中醫療法是否更加敏感，這仍需進一步探索；⑤國內關于中醫療法對IL-6/JAK2/STAT3信號通路影響的研究未有報道，這也是今后可以研究的方向。