降糖藥物治療阿爾茨海默病的研究進展

黃晶，李爽，叢志新，吳春芝，谷福根（.內蒙古醫科大學藥學院，呼和浩特 000；2.內蒙古醫科大學附屬醫院，呼和浩特 00050）

認知能力下降和阿爾茨海默病（AD）被認為是糖尿病（DM）相關的并發癥，雖未發現明確的證據及機制，但近年關于DM 與AD 兩者關聯性的研究取得了重要進展。首先，DM 和AD有著共同的病理生理特征，認知障礙的發生可能與DM 期間發生的多種代謝損傷有關，而這些損傷大多是相互關聯的，甚至是同時發生的，故降糖藥物可通過改善這些損傷而減輕AD[1]。此外，還有學者提出了“3 型糖尿?。╰ype 3 diabetes mellitus，T3DM）”或“腦型糖尿病”的概念，認為AD 屬于非血糖增高腦源性胰島素抵抗的3 型糖尿病[2]，即降糖藥物可通過改善腦胰島素抵抗（insulin resistance，IR）而起到治療AD 的作用。鑒于上述分析，本文就降糖藥物用于防治AD 的潛在機制、研究進展及應用前景進行綜述，旨在為今后探索降糖藥物在AD，尤其是同時患有DM 的AD 的治療中作用和地位提供理論依據。

1 治療AD 的潛在機制

AD 的發病率逐年增高，但目前被批準用于AD 治療的藥物其療效并不理想。為了尋找治療AD 的新藥物，近年來，國內外已開展了許多相關研究，發現降糖藥物具有防治AD 的潛力，雖然并沒有確切的證據表明，DM 可導致AD 的發生和發展，但大量研究表明，兩者確有相同的病理生理特征，如葡萄糖代謝異常、氧化應激、炎癥反應等[3-4]。

首先，AD 是一種以認知障礙為主要表現的中樞神經退行性疾病，其特征性病理學改變為大腦皮質和皮下結構細胞內神經原纖維纏結（NFT）、細胞外大量老年斑（SP）的形成、選擇性神經元的丟失及腦萎縮等，主要的病理生理學機制涉及β淀粉樣蛋白（Aβ）毒性、Tau 蛋白異常磷酸化、大腦皮質及海馬膽堿能神經損傷、炎癥反應及自由基損傷等[5]。而DM 是一種以高血糖為主要表現的代謝性疾病，血糖代謝紊亂可使腦發生物質轉運及能量代謝障礙，引發IR 以及信號通路傳導障礙，導致糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷酸肌醇-3-羥基激酶（PI3K）、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶B（AKT）、單磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）等胰島素相關信號功能紊亂，導致胰島素的突觸及神經保護作用失調，促進Aβ積累、Tau 蛋白過度磷酸化以及氧化應激炎癥反應等AD樣病變[6-7]。糖代謝的減少可使活性氧（ROS）生成增加，促進晚期糖基化終產物（AGEs）的形成，而AGEs 可激活其特異性受體（RAGE），導致超氧陰離子合成的增加，進而降低過氧化氫酶和超氧歧化酶的活性，促進ROS 的產生和炎癥反應。此外，AGEs 的積累還通過下調AMPK 及其下游信號通路，加速中樞神經細胞的死亡和線粒體功能障礙，繼而產生氧化應激、血管內皮障礙和神經突觸毒性等，而氧化應激和線粒體功能失調會對一定數量的腦細胞造成損害，導致腦IR、Tau 蛋白磷酸化及Aβ積累。其次，AGEs 也可影響血腦屏障的完整性，使腦實質更易受到纖維蛋白、纖溶酶、凝血酶和其他蛋白質等毒性循環產物的影響，使正常的腦神經元穩態受到嚴重干擾[8]。最后，血糖的升高也會導致慢性高胰島素血癥、活化C-Jun NH2-端激酶磷酸化，繼而引起慢性腦IR，影響胰島素降解酶（IDE）的功能，抑制Aβ降解[4]。上述這些胰島素缺乏及抵抗、高胰島素血癥、線粒體功能障礙、葡萄糖及能量代謝紊亂、炎癥反應、氧化應激等可通過胰島素及其信號通路相互關聯促進、級聯放大，最終加快AD 的發生發展，因而腦內胰島素缺乏、IR 以及胰島素信號傳導異常均可作為治療AD 的靶點[9]。

另外，AD 中同樣存在IR 及其信號通路傳導異常等DM 樣病變，這也間接說明兩者有共同的代謝通路。胞外SP、神經纖維纏結、神經元突觸損傷等AD 病變不僅使腦部神經組織更易受到上述代謝障礙的影響，還可反過來加重代謝損傷，形成惡性循環[10]。上述DM 與AD 共同的病理生理特征提示，降糖藥物在治療DM、改善機體代謝的同時，可能會起到減輕AD 的作用。

2 治療AD 的藥物進展

2.1 鼻用胰島素

胰島素受體及其信號通路在中樞神經系統中的廣泛作用表明，胰島素作為調節糖代謝的重要激素和神經調節劑，除降低血糖外，也有助于突觸的形成和重塑、調節神經遞質，從而發揮神經調節及保護作用，進而影響認知。中樞神經系統內胰島素可通過增加Aβ主要降解酶——IDE 的表達，調節 Aβ的產生和清除來調控其水平；也可通過使MAPK 及GSK-3β正?；?，減輕Tau 蛋白磷酸化水平，減少促炎因子及抗炎介質的產生，影響神經遞質的釋放和重攝取等環節來調節認知和記憶功能[11]。由于胰島素注射給藥極易發生低血糖及外周高胰島素血癥等不良反應，反而會加重AD，而鼻腔給藥可繞過血腦屏障，藥物直接作用于腦部，改善腦胰島素信號傳導，又可避免其對外周的影響，故成為防治AD 的新方法。有研究對老年F344 大鼠鼻腔給予短效及長效兩種胰島素干預，結果顯示，低劑量的鼻內胰島素可提高動物記憶力，改善老年大鼠的認知功能[12]。AD 大鼠鼻吸入胰島素干預結果表明，經鼻吸入胰島素可降低Tau 蛋白過度磷酸化、抑制小膠質細胞激活、增加海馬內新生神經元生成、防止神經元丟失、改善大鼠前額葉皮層和扣帶回的葡萄糖代謝等，從而起到改善AD 大鼠學習記憶的作用[13]。以胰島素信號傳導介質為生物標志物，對有輕度認知障礙的受試者進行4 個月的20 IU 或40 IU 鼻內胰島素臨床試驗結果顯示，低劑量的鼻內胰島素可改善認知功能，且與攜帶載脂蛋白E4 型等位基因（ApoEε4）的AD 患者相比，ApoEε4非攜帶AD 患者表現出更好的記憶能力[14]。但臨床試驗結果仍不穩定，還需大量試驗驗證有關性別、基因、給藥劑量、腦部不良反應等諸多影響胰島素臨床療效的因素。

2.2 雙胍類藥物

二甲雙胍是典型的雙胍類降糖藥物，可降低胰島素介導的肝葡萄糖生成、促進周圍組織對葡萄糖的利用、提高胰島素敏感性等，無低血糖風險且可適用于肥胖患者，是2 型糖尿病（T2DM）的一線治療藥物。許多研究表明[15-19]，二甲雙胍具有改善認知功能的作用，或可用于治療AD。對11 個月大的SAMP 8 小鼠持續注射二甲雙胍 8周，隨后對小鼠進行迷宮、物體識別等有關記憶認知功能測試，結果表明二甲雙胍可改善小鼠模型的學習和記憶能力[15]。但對于二甲雙胍在AD中發揮有利作用的確切機制尚不完全清楚，目前有許多研究提出并驗證了一些可能的作用機制，即除降低IR、維持機體葡萄糖水平穩態以外，該藥物還通過激活人類神經干細胞中的AMPK 途徑，產生神經保護作用；此外，還可通過降低血中丙二醛（MDA）和AGEs 水平、增加超氧化物歧化酶活性、減少星形膠質細胞和小膠質細胞以及炎癥標記物的表達、改善內皮功能障礙、降低β淀粉樣前體蛋白裂解酶1（BACE-1）活性、減少Aβ產生以及Tau 蛋白磷酸化等途徑，改善學習記憶及認知功能[16-19]。同時，也有研究表明，二甲雙胍還具有抑制乙酰膽堿酯酶（AChE）活性、增強中樞膽堿能神經功能的作用[20]，但由于缺乏針對性研究，實驗結果相互矛盾，故需要進行進一步實驗驗證。國內外有關二甲雙胍改善AD 的臨床研究也取得了重大進展。有研究選取了60 名AD 患者，隨機分為對照組和試驗組，以簡易精神狀態檢查（MMSE）量表為認知功能評定的依據，結果表明，經16 周的二甲雙胍干預，試驗組AD 患者的認知功能有明顯改善[21]。另一研究選取了60 例AD 患者，按照是否口服二甲雙胍將AD 患者隨機分為兩組，兩組均服用多奈哌齊，于16 周后按照 MMSE 量表對干預前后的認知功能進行測定，結果表明，加用二甲雙胍組患者的療效優于多奈哌齊單一用藥組[22]。此外，國外有研究對診斷為AD 且伴有DM 的芬蘭社區居民進行對照匹配后，長期給予二甲雙胍干預，結果發現，長期和大劑量使用二甲雙胍可明顯降低老年DM 患者發生AD 的風險[23]。但也有部分臨床試驗得出相反的結論，認為二甲雙胍的使用不會改善認知功能，反而有加重AD 的風險，認為這可能是由于二甲雙胍誘導的維生素B12缺乏或者試驗本身的不同導致的，但缺乏確切證據[24]。

2.3 磺酰脲類藥物

此類藥物主要作用于胰島B 細胞膜上的ATP敏感的鉀離子通道，促進鈣離子內流及細胞內鈣離子濃度升高，通過刺激胰島B 細胞分泌胰島素而發揮降血糖作用，屬于促胰島素分泌劑，代表藥物為格列美脲和格列本脲。目前研究表明，此類藥物除降血糖作用外，有望成為防治AD 的候選藥物。譬如，格列美脲具有哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）拮抗劑的特性，可抑制中樞AChE 的活性，發揮海馬神經及突觸保護作用，保護神經元免受神經細胞誘發的突觸損傷；還可減少海馬Aβ生成、抑制神經細胞凋亡、增強海馬突觸可塑性、抑制炎癥小體釋放、減少促炎性細胞因子分泌，從而預防腦內炎癥并改善認知障礙[25-26]。有研究將30 只昆明小鼠隨機分為空白組、對照組及實驗組，對照組及實驗組小鼠側腦室注射鏈脲佐菌素（STZ），制備AD 小鼠模型，實驗組持續給予格列美脲30 d，之后測定格列美脲對模型小鼠認知行為的影響，結果顯示，格列美脲可有效改善STZ 誘導的AD 小鼠學習記憶的能力[27]。然而，因磺酰脲類藥物的促胰島素分泌作用不依賴于血糖濃度，還可導致低血糖的發生，存在加重AD 的風險，且臨床試驗效果并不明顯，故需進行大量的臨床前及臨床試驗，以明確其是否可改善認知障礙以及可能涉及的機制。

2.4 噻唑烷二酮類藥物

此類藥物屬于過氧物酶增殖體激活受體-γ（PPAR-γ）激動劑，是治療DM 的重點藥物，可通過多個途徑改善肌肉、脂肪和肝組織中胰島素敏感性，減少全身IR 等作用降低血糖。目前，鹽酸吡咯列酮和羅格列酮作為治療AD 的潛在藥物，一系列實驗結果表明，經羅格列酮和鹽酸吡咯列酮干預后，可減輕AD 大鼠模型中磷酸化Tau 蛋白和總Tau 蛋白水平、滅活GSK-3β、抑制炎癥基因表達、減輕神經炎癥、增加腦微血管內皮細胞中低密度脂蛋白受體相關蛋白1（LRP1）表達，從而促進Aβ清除、調節海馬內鈣穩態、保護海馬神經組織等起到改善認知功能的作用[28-30]。有研究選取66 例T2DM 合并輕度認知功能障礙的患者，給予兩年口服鹽酸吡咯列酮治療，采用分期對照法比較治療前后的認知功能，結果表明，鹽酸吡咯列酮長期治療可有效改善患者的認知障礙[31]。為了提高藥物腦內濃度，減少不良反應，有研究將鹽酸吡咯列酮摻入載體材料中制成鹽酸吡咯列酮納米顆粒，結果發現，可增加腦內藥物攝取量，且不改變血腦屏障通透性，長期治療減緩APP/PS1轉基因小鼠記憶力的下降[32]。此外，制備鹽酸吡咯列酮納米脂質體，經鼻給藥可有效改善藥物的滲透性，且可將藥物靶向遞送至腦部，從而發揮最佳藥效[33]。

2.5 胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑

GLP-1 是腸道分泌的一種促胰島素分泌肽，分布廣泛，能促進葡萄糖依賴性胰島素的分泌，抑制胰高血糖素，維持血中葡萄糖水平穩定；也可刺激胰島B 細胞生長和分化、抑制凋亡，預防由于大腦中胰島素信號通路異常而導致的AD 相關Tau 蛋白的過度磷酸化，并改善腦細胞生存的營養特性；此外，GLP-1 在中樞神經系統中可激活GLP-1 受體，防止腦細胞凋亡，誘導神經突觸生長、增加海馬區神經元密度，并同時保護海馬突觸可塑性[34]。因GLP-1 受體激動劑不易被酶降解，低血糖風險小，不影響非糖尿病患者血糖水平以及其神經保護等優勢，它有望成為AD 或其他神經退行性疾病潛在安全的治療方法。目前研究較多的藥物為利拉魯肽和艾塞那肽。研究發現，艾塞那肽在AD 小鼠中具有線粒體保護、減少海馬Aβ沉積和氧化損傷、逆轉腦源性神經營養因子（BDNF）信號轉導及神經炎癥等作用，從而可能有助于改善認知[35]。一項為期26 周利拉魯肽干預AD 患者的臨床試驗結果表明，該藥物可防止腦葡萄糖代謝下降，有助于改善認知，但并未發現確切的證據[36]。另一研究結果顯示，持續4 周的利拉魯肽皮下注射給藥，可明顯改善AD 及T2DM ＋AD 組大鼠的學習記憶能力[37]。此外，有研究將60 例T2DM 合并AD 患者隨機分為對照組和治療組，治療組給予6 個月利拉魯肽注射給藥干預，結果顯示，可顯著改善患者的認知功能[38]。利拉魯肽改善認知功能，可能是與激活PPARγ、抑制Aβ沉積、減少Tau 蛋白和神經絲過度磷酸化、激活腦胰島素受體、減輕海馬區錐體神經元和化學突觸的超微結構變化等作用有關[39-41]。為進一步評估利拉魯肽作用，對輕度AD 患者進行為期12 個月利拉魯肽干預的多中心，隨機、雙盲和安慰劑對照Ⅱb 期臨床試驗已在進行中[42]。

2.6 二肽基肽酶-4 抑制劑（DPP-4I）

DPP-4I 可通過抑制胰島素、GLP-1 和葡萄糖依賴性胰島素樣肽（GIP）的降解，提高GLP-1 水平，延長其作用時間等改善腦內GLP-1 信號通路及糖代謝，進而起到降糖作用。有研究表明，此類藥物可通過激活GLP-1 信號通路、改善Tau 蛋白和神經絲的過度磷酸化、減少Aβ沉積、抑制氧化應激和炎癥反應等產生神經保護作用并提高學習記憶能力[43-44]。與GLP-1R 激動劑相比，DPP-4I 不易導致低血糖，在AD 治療中更具優勢。目前已上市的藥物多為格列汀類，有關認知功能的試驗中，研究較多的有維達列汀、利格列汀及西格列汀。給予3xTg-AD 小鼠口服利格列汀治療8 周后，發現其具有神經保護作用，并可緩解認知缺陷[45]，但近期一項針對有心腎疾病的T2DM 患者的大型國際心血管試驗中，利格列汀的療效卻并不理想[46]。另一項利格列汀的隨機臨床試驗也正在進行中，并將會與格列美脲相比較，以確定其療效[47]。此外，有研究將80 例T2DM 合并AD 患者隨機分為兩組，對照組使用安慰劑，觀察組使用磷酸西格列汀6 個月，結果表明，西格列汀能顯著改善T2DM 合并AD 患者的認知功能[48]。另外，有研究發現，西格列汀可降低老年T2DM 輕度認知障礙患者的血糖漂移從而改善其認知功能[49]。有關維達列汀的研究較少，但最新研究發現，維達列汀同樣表現出改善雄性AD Wistar 大鼠的認知缺陷[50]。

2.7 其他降糖藥物

其他類型的降糖藥也有不同程度的AD 改善作用。有證據表明，胰島淀粉樣多肽類似物普蘭林肽可減輕氧化應激及炎癥反應等AD 相關的病理性改變，產生神經保護作用和改善動物模型的認知功能[51]，但目前有關胰淀粉樣多肽信號在AD 及DM 腦中的作用并不明確，缺少基礎性的研究。而α-葡萄糖苷酶抑制劑——阿卡波糖通過抑制小腸上皮細胞表面的α-糖苷酶、延遲碳水化合物吸收以及降低餐后血糖，緩解與認知功能有關的海馬H4K8 和H3K9 乙?；潭鹊慕档?，從而改善小鼠的學習記憶功能[52-53]。此外，最近的一項研究表明[54]，抗糖尿病藥物葡萄糖鈉轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑——達格列凈可能是AD 治療的主要靶點AChE 的有效抑制劑，SGLT-2 位于腎臟近端小管中，可重吸收經腎小球濾過的大部分葡萄糖，因此，SGLT-2 抑制劑可導致尿糖排泄增加，血漿葡萄糖水平和體重降低，可作為治療T2DM的潛在靶點。AChE 長期以來一直被視為AD 的治療靶標，在神經毒性比較的研究中[55]，與AChE絡合的β淀粉樣蛋白原纖維比單獨的β淀粉樣蛋白原纖維具有更大的毒性，也就是說，AChE 可能會增強Aβ的沉積及此類沉積物的毒性。研究發現，達格列凈可能是AChE 和SGLT-2 有效的雙重抑制劑，可能構成將來治療糖尿病相關神經系統疾病的基礎，用于治療DM 及AD[56]。

另外，由于AD 及DM 存在多種病理學改變，故相比于單獨用藥，聯合用藥可能更加安全、有效。例如，對APP/PS1轉基因AD 小鼠模型進行兩周瘦素和吡格列酮急性聯合治療后，其學習記憶能力得到改善[57]。GLP-1 與葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）的聯合使用可產生多種有益作用，且療效優于單一用藥，尤其是在神經保護方面[58]。有研究對132 例T2DM 患者進行的隨機對照試驗結果顯示，利拉魯肽與門冬胰島素30 的聯合用藥可有效控制血糖并改善認知，且優于單獨用藥[59]。這些結果均顯示出聯合用藥的有效性，為AD 治療提供了一種新方法。

3 小結與展望

盡管目前有很多AD 及其防治的相關研究，也有減輕AD 癥狀的相應藥物，但卻并不十分有效，尤其是對于同時患有DM 和AD 的患者而言?；贒M 與AD 有共同的病理生理特征，降糖藥物發揮降糖作用的同時，也具有潛在的減輕AD 癥狀、預防AD 發生發展的作用，其不良反應小并且適用于老年人。這些藥物對認知功能的有益作用不僅與血糖控制有關，還與藥物的其他作用機制有關，且療效可能受基因型、性別等因素的影響。國內外有關降糖藥物改善AD 認知功能的臨床前研究也取得了一定的進展，但臨床試驗結果卻并不令人滿意，這可能是由于人體內信號通路作用廣泛，且存在復雜的反饋機制，致使藥物進入體內后無法達到理想的效果；還可能與試驗所選用的受試者、檢測方法、劑量、給藥途徑等因素有關，因而仍需要進行大量針對性的研究，以進一步確證降糖藥物的療效[60-61]。此外，降糖藥物與其他治療精神疾病藥物的聯合運用也是一個不錯的選擇，不僅能增強療效，還可降低給藥劑量、減輕毒副作用，為今后AD 疾病的治療提供新的思路和方法。