原發性和繼發性甲狀腺鱗狀細胞癌的診治分析

金 超，劉 剛，徐協群*

(1.中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院 基本外科，北京 100730；2.桓臺縣人民醫院 普通外科，山東 桓臺 256400)

甲狀腺鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma of the thyroid，SCCT)是一種罕見的惡性疾病，包括原發性甲狀腺鱗狀細胞癌(PSCCT)和繼發性甲狀腺鱗狀細胞癌(SSCCT)。PSCCT占所有甲狀腺惡性腫瘤的比例不到1%[1]。1958年首次報道[1-2]，鱗狀細胞起源于慢性甲狀腺疾病的化生[3]。另有報道，鱗狀上皮來源于后鰓體或甲狀腺舌管[4]。PSCCT患者多在50～60歲時診斷[5-7]。PSCCT患者多死于氣道損害[1,6-7]。年齡、腫瘤分級和腫瘤大小與總體生存期(OS)和疾病特異性生存率(DSS)[5]相關。早期診斷和根治性手術似乎與預后有關[6]。關于SSCCT的報道較少，但可以推測食管、氣管、喉等相鄰器官是最常見的原發部位[8-9]。

本研究回顧了SCCT的臨床癥狀、超聲及病理特點，以期更好地了解SCCT的診斷及預后。

1 資料與方法

1.1 病例資料

該研究納入了從1992年3月至2019年10月，于北京協和醫院就診的甲狀腺鱗癌患者23例，17例患者在北京協和醫院確診為PSCCT，其中6例確診為SSCCT。所有確診的PSCCT患者都被排除其他原發部位的轉移。所有的患者都經過至少兩名經驗豐富的外科醫生的檢查。收集病例的臨床資料，包括性別、年齡、腫瘤來源、主訴、體質量減輕、復雜慢性疾病、相關體檢、超聲和喉鏡檢查等。同時還收集了關于疾病的治療、是否輸血、病理結果及術后恢復情況。本研究得到了PUMCH倫理委員會的批準。

1.2 統計學分析

數據分析使用SPSS軟件(16.0版)進行數據處理。根據數據特點,使用F檢驗，χ2測試或獨立樣本t檢驗。總生存(OS)曲線采用Kaplan-Meier法。通過log-rank檢驗計算單因素生存分析。采用Cox回歸模型進行多因素生存分析。

2 結果

2.1 基本的臨床特點

有17例患者被確診為PSCCT(8名男性，9名女性；平均年齡56.1±14.9歲；31～83歲)，6例患者確診為SSCCT(5名男性，1名女性；平均年齡56.8±9.3歲；45～67歲)(表1)。兩組間性別、年齡無差異。SSCCT的主要原發部位為食道(33%)、喉(17%)、下咽(17%)和肺/氣管(33%)。

表1 23例甲狀腺鱗狀細胞癌的基本特征、臨床癥狀、體格檢查及超聲特征

2.2 癥狀和影像學特征

兩組最常見的主訴均為頸部腫物(PSCCT組為53%，SSCCT組為67%)(表1)。約47%的PSCCT患者同時伴有聲音嘶啞，67%的SSCCT患者伴有聲音嘶啞和咳嗽。SSCCT組咳嗽發生率高于PSCCT組(P<0.01)。約29%的PSCCT患者和33%的SSCCT患者就診時出現呼吸困難。PSCCT組體質量減輕比例為12%，SSCCT組體質量減輕比例為67%(P<0.05)。大約53%的PSCCT患者和83%的SSCCT患者合并高血壓、糖尿病、冠狀動脈疾病等慢性疾病。約24%的PSCCT患者和50%的SSCCT患者在醫院查體時出現頸部淋巴結腫大。超聲顯示兩組病變多為低回聲。PSCCT中約60%的病灶呈散在高回聲，并有血流信號。SSCCT中20%的病灶呈散在高回聲，40%的病灶有血流信號。7%的PSCCT患者和20%的SSCCT患者也可見甲狀腺彌漫性病變。結合喉鏡檢查結果，PSCCT患者聲帶麻痹更為常見(表1)。

2.3 治療與病理特點

在PSCCT患者中，24%接受姑息性手術，76%接受根治性手術(表2)。在根治性手術的患者中，有3例復發，再次進行姑息性手術。在SSCCT患者中，50%接受根治性手術，50%接受姑息性手術。

根據病理特征，發現PSCCT組腫瘤平均大小為(3.4±2.0)cm, 顯著高于SSCCT組的(1.9±0.8)cm(P<0.05)。通過對比腫瘤分化程度，發現PSCCT組高分化比例為8%，SSCCT組高分化比例為33%，前者明顯低于后者。半數以上患者出現淋巴結轉移。雖然在診斷時排除了PSCCT患者的其他原發灶，但在隨后的隨訪中仍發現PSCCT可轉移至肺(29%)、骨(24%)、食管(18%)、氣管(12%)、肝(12%)和腦(5%)。約6例PSCCT患者(36%)合并甲狀腺乳頭狀癌(PTC)(圖1)。其中2例同時發現了這兩種癌，另外4例在PTC術后復發后發現SCCT，這可能支持鱗狀細胞起源于伴慢性甲狀腺疾病化生的假說。甲狀腺球蛋白(TG)作為特異性標記被廣泛地運用于原發性及轉移性甲狀腺癌的診斷及鑒別診斷。甲狀腺轉錄因子(TTF-1)可特異性地在甲狀腺濾泡及濾泡旁C細胞中表達,且定位于核內,是一種良好的標志物。TG是濾泡細胞胞質及濾泡內膠質彌漫著色, 有時呈“補丁”狀染色, 而TTF-1蛋白是細胞核著色, 因此定位明顯好于TG。TTF-1主要表達于甲狀腺和肺的上皮細胞中，TTF-1在腺癌和鱗癌中的陽性率分別是96.7%和2.9%，其診斷肺腺癌靈敏度為96.70%，特異度為97.10%[10]。但由于未進一步做免疫組化，未能檢測甲狀腺球蛋白、TTF-1。

表2 23例甲狀腺鱗狀細胞癌的治療、病理特點及預后

PSCCT患者確診后的平均生存時間為(17.1±3.4)個月，顯著高于SSCCT患者的(13.5±5.2)個月(圖2)。PSCCT患者中位生存期為12個月，SSCCT患者中位生存期為3個月(表3)。各組進行了單因素生存分析，年齡、根治手術、腫瘤大小對PSCCT的生存時間影響顯著(表4)。SSCCT的生存時間與咳嗽、體質量減輕有關。

A.PTC part in the resection specimen; B.squamous cell carcinoma part in the resection specimen; C.PTC part in the fine-needle aspiration biopsy; D.squamous cell carcinoma part in the fine-needle aspiration biopsy

圖2 甲狀腺鱗狀細胞癌Kaplan-Meier生存曲線Fig 2 Kaplan-Meier survival curve of squamous cell carcinoma of the thyroid

有幾個因素是PSCCT OS的獨立預測因子，包括年齡、體格檢查發現頸部淋巴結腫大、根治手術、PTC(表5)。采用多變量生存分析的SSCCT患者中，OS無顯著的獨立預測因素。

3 討論

SCCT是一種包括PSCCT和SSCCT在內的惡性侵襲性疾病，均預后極差[11]。PSCCT在臨床上很少見，其中大部分文獻是對數據庫的回顧，SSCCT可能是一種類似于PSCCT的轉移性惡性腫瘤。

本研究回顧了北京協和醫院收治的PSCCT和SSCCT患者的臨床資料。兩組患者大多在50～60歲。根據既往研究，大多數PSCCT患者年齡在60歲以上[5-6,11]。在研究中，PSCCT患者中女性的比例略高于男性，與之前的研究相同[5-6,11]。由于研究樣本量有限，進一步的相關研究需要更大的樣本量，以確定性別的趨勢，特別是在SSCCT。SSCCT患者的原發部位多來自頸部相鄰器官。從文獻回顧來看，其他器官的癌也可能轉移到甲狀腺，包括結腸、皮膚、腎臟、子宮、胃、骨髓和前列腺[8]。但鱗狀細胞癌的細胞類型僅見于肺和頭頸部的其他器官[8-9]。頸部腫物是PSCCT組和SSCCT組最常見的主訴，這可能是腫瘤的快速增大引起的。聲音嘶啞在兩組中也很常見，可能與喉返神經被鄰近組織壓迫或腫瘤侵犯所致。咳嗽和體質量減輕在SSCCT患者中更為常見。這可能是由腫瘤的原發部位決定的。超聲檢查對診斷SCCT也有一定的幫助。超聲顯示低回聲是病變最常見的特征。部分PSCCT也表現為散在的高回聲信號和血流信號。之前的研究也表明，蛋殼樣鈣化也可以在PSCCT的超聲表現中看到。

表3 PSCCT和SSCCT患者的Kaplan-Meier生存分析Table 3 Kaplan-Meier survival analysis in the PSCCT and SSCCT patients

表4 各組采用Kaplan-Meier法進行單因素生存分析

據報道，由于PSCCT的侵襲性，PSCCT可以轉移到其他器官[6]。約35%的PSCCT患者存在PTC，其中2/3的患者在復發后被診斷為PSCCT。雖然SSCCT是一種轉移性疾病，其惡性程度主要取決于原發部位。之前的研究也發現PSCCT比SSCCT更具侵襲性[7]。但PSCCT患者的平均生存時間和中位生存期比SSCCT患者更長。原因可能與PSCCT患者中76%接受根治性手術明顯高于SSCCT組有關，而且3例在根治性手術后復發再次行姑息性手術。SSCCT組合并高血壓、糖尿病、冠狀動脈疾病等慢性疾病比例高于PSCCT組。SSCCT生存期還可能與原發疾病有關，由于資料有限有待進一步研究。診斷時的年齡、 體格檢查時頸部淋巴結腫大和PTC是PSCCT中OS的獨立風險預測因子。根治性手術是PSCCT中OS的保護性獨立預測因子，其機制有待進一步研究。限于SSCCT患者的樣本量，采用多因素生存分析SSCCT未發現獨立的預測因素。

表5 PSCCT組多因素生存分析采用Cox回歸模型Table 5 Multivariate survival analysis using Cox regression model in the PSCCT group

研究有幾個局限性。首先，根據文獻增加檢測可以提高診斷率，如BRAF突變檢測、PET/CT，p21、MIB-I、p53、甲狀腺球蛋白、TTF-1等免疫反應[7]。第二，各組病例數低，本研究的意義可能會受到影響，尤其是SSCCT組。因此，需要更大的樣本。

綜上所述，SCCT是侵襲性的，頸部腫塊是最常見的主訴。超聲下低回聲伴散在高回聲征象對鑒別PSCCT與SSCCT有一定幫助。PTC可合并或復發為PSCCT。年齡、頸部淋巴結腫大、根治手術、PTC是PSCCT患者OS的預測因子。這些特征有助于SCCT的診斷和預后。