老年宮頸癌患者根治術(shù)后周圍神經(jīng)侵犯發(fā)生及其影響因素

吳建 宋秀麗 張麗娜 賈寧 (重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院(捷爾醫(yī)院)健康管理中心，重慶 401120)

宮頸癌根治術(shù)是目前治療老年宮頸癌的常用術(shù)式，手術(shù)本身具有較好的干預(yù)效果，但研究顯示，宮頸癌患者預(yù)后情況與多種因素相關(guān)，如細(xì)胞因子含量、腫瘤直徑等〔1〕，且有研究表明，周圍神經(jīng)侵犯(PNI)與宮頸癌患者預(yù)后也存在密切聯(lián)系〔2〕。PNI是癌細(xì)胞入侵周圍神經(jīng)并出現(xiàn)局部轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象，既往研究發(fā)現(xiàn)多種惡性腫瘤均存在PNI的情況，如直腸癌、頭頸部惡性腫瘤、胃癌等，且出現(xiàn)周圍PNI患者多預(yù)后不良〔3,4〕。故推測老年宮頸癌患者宮頸癌根治術(shù)后PNI的發(fā)生可能會對患者預(yù)后造成不良影響，因此臨床需明確宮頸癌根治術(shù)后PNI發(fā)生情況，并積極探查可能導(dǎo)致PNI發(fā)生的相關(guān)因素。本研究旨在探討老年宮頸癌患者根治術(shù)后PNI發(fā)生情況及其可能的影響因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性收集重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第三院2018年1月至2020年3月收治的103例老年宮頸癌患者臨床資料，患者均經(jīng)宮頸癌根治術(shù)治療?；颊吣挲g63～77歲，平均(70.33±2.31)歲；體重指數(shù)(BMI)17.4～25.3 kg/m2，平均(21.32±2.26)kg/m2；參照宮頸癌國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)分期標(biāo)準(zhǔn)〔5〕:ⅠA2期19例，ⅠB1期44例，ⅠB2期17例，ⅡA1期9例，ⅡA2期14例；其中腺癌31例，鱗癌50例，腺鱗癌22例。本研究經(jīng)患者或家屬同意。納入條件：①符合《宮頸癌診斷與治療指南(第四版)》〔6〕中宮頸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)手術(shù)病理確診；②術(shù)前未接受新輔助化療治療；③臨床相關(guān)資料完整，且完成隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①同步進行放化療；②肝腎功能異常；③合并其他惡性腫瘤；④合并血液系統(tǒng)疾病；⑤合并免疫系統(tǒng)疾病。

1.2宮頸癌根治術(shù) 患者均接受廣泛子宮切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)治療，依次切開皮膚、肌肉、腹橫肌筋膜與腹膜后，進入腹腔觀察子宮大小、病變情況等，然后牽拉子宮角，剪開并結(jié)扎骨盆漏斗韌帶，待結(jié)扎結(jié)束后夾住子宮圓韌帶，并將其切斷、縫扎；剪開、結(jié)扎闊韌帶后，將膀胱腹膜切開，并將其反折，然后依次清掃盆腔內(nèi)淋巴結(jié)，待清掃結(jié)束夾住子宮動靜脈，將其切斷、縫扎；依次分離、縫扎膀胱、骶骨韌帶、宮頸主韌帶、陰道旁組織，最后縫合陰道壁與盆腔腹膜，沖洗腹腔后關(guān)腹。

1.3PNI判定方法 宮頸癌根治術(shù)治療后行病理學(xué)組織免疫組化檢查，檢查結(jié)果由病理科經(jīng)驗豐富的高年資醫(yī)師判斷，參照PNI診斷標(biāo)準(zhǔn)〔7〕：腫瘤細(xì)胞侵犯周圍神經(jīng)周徑的1/3，或腫瘤細(xì)胞侵犯神經(jīng)外膜、神經(jīng)內(nèi)膜、神經(jīng)鞘膜，即可判定PNI發(fā)生。

1.4基線資料調(diào)查方法 采用我院自制基線資料調(diào)查表，仔細(xì)查閱患者病例資料，記錄患者一般情況，包括：年齡(≥75歲/<75歲)、FIGO分期(ⅠA2期、ⅠB1期、ⅠB2期、ⅡA1期、ⅡA2期)、病理類型(腺癌、鱗癌、腺鱗癌)、腫瘤直徑(>4 cm/≤4 cm)、浸潤深度(>15 mm/≤15 mm)、腫瘤分化程度(腺癌Ⅰ級：腺上皮呈管狀或乳頭狀排列，癌細(xì)胞無明顯異型，核分裂較少；腺癌Ⅱ級：介于腺癌Ⅰ級、Ⅲ級之間；腺癌Ⅲ級：癌細(xì)胞呈實質(zhì)狀或片狀排列，存在灶性腺樣結(jié)構(gòu)，細(xì)胞異型明顯，核分裂較多；鱗癌Ⅰ級：癌細(xì)胞排列有序，癌巢中可見細(xì)胞角化珠，細(xì)胞間橋發(fā)育良好；鱗癌Ⅱ級：癌細(xì)胞分界清晰，癌巢四周核呈柵狀排列，部分細(xì)胞存在內(nèi)角化或角化珠；鱗癌Ⅲ級：癌細(xì)胞形態(tài)、大小不一，細(xì)胞間橋發(fā)育較差，細(xì)胞異型明顯，核分裂較多且伴壞死)、淋巴脈管浸潤(經(jīng)免疫組化檢查可見淋巴脈管內(nèi)存在內(nèi)皮標(biāo)志物)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(經(jīng)CT、超聲、骨掃描或其他影像學(xué)檢查證實)、癌胚抗原(CEA)水平與糖類抗原(CA)199)水平(取患者術(shù)后清晨空腹肘靜脈血5 ml，4 000 r/min離心10 min后，取血清后應(yīng)用羅氏公司生產(chǎn)自動電化學(xué)發(fā)光分析儀測定CEA、CA199水平，CEA正常參考范圍<5.00 ng/ml；CA199正常參考范圍≤37.00 kU/L)等。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS23.0軟件進行Shapiro-Wilk正態(tài)分布檢驗、t檢驗、χ2檢驗、秩和檢驗及多項Logistic回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1老年宮頸癌根治術(shù)后PNI發(fā)生影響因素單因素分析 12例(11.65%)根治術(shù)后發(fā)生周圍PNI。年齡、FIGO分期、病理類型、腫瘤直徑、腫瘤分化程度與老年宮頸癌患者根治術(shù)后PNI發(fā)生無關(guān)(P>0.05)；淋巴脈管浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、CEA與CA199過表達(dá)可能是老年宮頸癌患者根治術(shù)后PNI發(fā)生的影響因素(P<0.05)。見表1。

表1 老年宮頸癌患者根治術(shù)后PNI單因素分析〔n(%)〕

2.2老年宮頸癌根治術(shù)后PNI影響因素多因素分析 將初次經(jīng)單因素分析檢驗證實為可能的影響因素作為自變量(淋巴脈管浸潤：是=1，否=0；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：是=1，否=0)，將老年宮頸癌根治術(shù)后PNI發(fā)生情況作為因變量(1=發(fā)生，2=未發(fā)生)，經(jīng)多項Logistic回歸分析顯示，淋巴脈管浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、CEA與CA199過表達(dá)是老年宮頸癌根治術(shù)后PNI發(fā)生的影響因素(OR>1，P<0.05)。見表2。

表2 老年宮頸癌根治術(shù)后PNI發(fā)生的多因素分析

3 討 論

PNI是腫瘤細(xì)胞從神經(jīng)纖維周圍沿神經(jīng)走向侵入神經(jīng)外膜、神經(jīng)束膜、神經(jīng)內(nèi)膜且隨神經(jīng)擴散過程，也是腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、擴散的新途徑。本研究結(jié)果提示周圍PNI在宮頸癌根治術(shù)后發(fā)生風(fēng)險較高，發(fā)生情況略高于祖新慧等〔8〕研究結(jié)果，可能是因?qū)m頸癌發(fā)生率呈逐年增長趨勢，進而導(dǎo)致周圍PNI發(fā)生率增長。研究表明PNI可能會對宮頸癌患者預(yù)后存在影響，因此臨床需積極探討可能導(dǎo)致周圍PNI發(fā)生的影響因素，為臨床干預(yù)提供參考，以期降低周圍PNI發(fā)生率，改善患者預(yù)后〔9，10〕。

本研究經(jīng)單因素、多因素分析顯示，淋巴脈管浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、CEA與CA199過表達(dá)均是老年宮頸癌根治術(shù)后周圍PNI的影響因素。逐個分析原因，(1)淋巴脈管浸潤：惡性腫瘤病灶形成后會生成滋養(yǎng)病灶的淋巴管與血管，而腫瘤病灶生長過程中腫瘤細(xì)胞易侵入脈管系統(tǒng)上皮層、內(nèi)皮層基底膜，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞擴散、轉(zhuǎn)移〔10〕。據(jù)相關(guān)研究顯示，周圍PNI的發(fā)生與腫瘤細(xì)胞體內(nèi)轉(zhuǎn)移潛力存在密切聯(lián)系，活躍腫瘤細(xì)胞除會穿透脈管系統(tǒng)上皮層、內(nèi)皮層基底膜外，還易侵襲神經(jīng)鞘細(xì)胞層基底膜，侵犯周圍神經(jīng)，進而發(fā)生周圍PNI〔11〕。(2)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：有研究顯示，局部轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞首先會進入淋巴脈管內(nèi)，然后進入淋巴結(jié)內(nèi)部淋巴管-靜脈吻合支中，進一步隨血源轉(zhuǎn)移，形成淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移〔12〕。存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，宮頸癌根治術(shù)難將腫瘤細(xì)胞完全清除，進而易導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞殘留腹腔或出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，術(shù)后腫瘤細(xì)胞經(jīng)歷存活、形成新生穩(wěn)態(tài)、生成炎癥反應(yīng)等過程發(fā)生周圍PNI〔13，14〕。針對以上2項影響因素，臨床需于宮頸癌根治術(shù)后根據(jù)患者實際病情予以輔助化療，以保障治療效果，預(yù)防周圍PNI發(fā)生。(3)CEA過表達(dá)：CEA屬于一種酸性糖蛋白，多存在于由內(nèi)胚層細(xì)胞分化形成的腫瘤細(xì)胞表面，作為廣譜腫瘤標(biāo)志物之一，CEA對惡性腫瘤病情評估、療效評價等具有重要意義〔15〕。在正常情況下機體CEA呈低表達(dá)，但當(dāng)機體內(nèi)存在殘留腫瘤細(xì)胞，易導(dǎo)致CEA水平升高，而大量CEA可參與細(xì)胞黏附過程，促進腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，進而可能會導(dǎo)致周圍PNI發(fā)生〔16〕。(4)CA199過表達(dá)：CA199是近年來臨床發(fā)現(xiàn)的新腫瘤標(biāo)志物，對胰腺癌具有較高敏感性，但印海娟等〔17〕研究發(fā)現(xiàn)，CA199對宮頸癌也具有一定診斷價值，可反映腫瘤細(xì)胞殘余情況。若機體殘余腫瘤細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞易誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)釋放，而相關(guān)研究顯示CA199在炎癥細(xì)胞中具有重要黏附作用，可加劇機體炎癥反應(yīng)，同時炎癥反應(yīng)是周圍PNI形成重要過程，故CA199過表達(dá)可能會增加周圍PNI發(fā)生風(fēng)險〔18〕。針對術(shù)后CEA、CA199過表達(dá)患者，需同時檢測其機體炎癥指標(biāo)，觀察炎癥反應(yīng)強度，并予以對應(yīng)抗炎、輔助化療治療，以預(yù)防周圍PNI發(fā)生。