血清神經纖毛蛋白1在早期老年非小細胞肺癌患者中改變及臨床價值

周金和 葉志青 (武漢市第六醫院藥劑科，湖北 武漢 430015)

肺癌是我國最為常見的惡性腫瘤之一，以非小細胞肺癌最常見，其死亡率居于惡性腫瘤之首〔1〕。吸煙、環境污染和不良生活習慣使得我國肺癌發病率呈現逐年攀升的趨勢〔1,2〕。肺癌的預后較差，其中缺乏早期篩查手段是導致多數患者難以早期確診的主要原因之一〔3〕。老年人群健康體檢意識較弱，加之肺癌在病程早期并無特殊臨床癥狀，老年肺癌患者更難以在病程早期獲得明確診斷。臨床上，雖然胸部CT可有效發現早期病變，但這種有輻射損傷的檢查方式難以在臨床早篩中普及〔4〕。因而，通過血液學檢測腫瘤標志物是肺癌早篩的可行方式之一〔5〕。神經纖毛蛋白(NRP)-1最早作為一種神經導向因子被發現，作為一種跨膜糖蛋白被證實參與腫瘤的發生和發展過程，其在肺癌臨床診斷中的價值尚未得到充分研究〔6,7〕。本文分析NRP-1在非小細胞肺癌患者外周血中的表達改變，并分析其早期輔助診斷價值。

1 資料與方法

1.1研究對象 2017～2019年在武漢市第六醫院接受診療的老年肺癌患者45例為觀察組。納入標準：患者經病理學檢查明確診斷為非小細胞肺癌，臨床分期為Ⅰ期、Ⅱ期；患者為初次診斷，保留有治療前血液學標本；年齡≥60歲。排除標準：合并其他組織起源的惡性腫瘤；合并活動性感染；伴有嚴重肝腎功能障礙；已接受過肺癌相關治療，包括放療、化療和生物制劑治療等；臨床資料缺失。另納入老年健康體檢者40例為對照組。兩組年齡、性別比例、吸煙史和體重指數(BMI)無顯著性差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料的比較

1.2檢測方法 采集兩組外周血5 ml，分離留取血清，采用酶聯免疫吸附試驗檢測癌胚抗原(CEA)、細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)和NRP-1，檢測采用商品化試劑盒(Santa Cruz，USA)。

1.3統計學方法 使用SPSS23.0軟件進行t檢驗，χ2檢驗。診斷價值分析采用受試者工作特征(ROC)曲線，相關性分析采用Pearson檢驗。

2 結 果

2.1兩組外周血腫瘤標志物的比較 觀察組外周血CEA、CYFRA21-1和NRP-1水平均顯著高于對照組(P<0.01)，見表2。

表2 兩組外周血腫瘤標志物水平比較

2.2腫瘤標志物診斷價值 NRP-1診斷敏感性，特異性，曲線下面積優于CYFRA21-1和CEA。見表3和圖1。

表3 腫瘤標志物對老年早期NSCLC的診斷價值

2.3老年早期NSCLC患者NRP-1和CEA、CYFRA21-1的相關性 老年早期NSCLC患者外周血NRP-1和CEA及CYFRA21-1均呈現顯著正相關關系。見圖2。

圖1 腫瘤標志物對老年早期NSCLC的診斷價值

圖2 老年早期NSCLC患者NRP-1和CEA、CYFRA21-1的相關性

3 討 論

老年肺癌與中青年肺癌的臨床特點、病理生理特征之間存在較大的差異。臨床上，肺癌多以咳嗽、痰中帶血等為首發癥狀，部分患者以胸痛為主要表述，但老年患者胸痛比例明顯低于中青年患者，這可能與老年患者痛覺感覺敏感度降低有關；吸煙的老年患者常合并慢性支氣管炎或肺氣腫等疾病，這些良性疾病也可能導致咳嗽、痰中帶血等表現，常易誤導患者導致延誤診療〔8〕。在病理學特征上，老年鱗癌患者比例相對較高，且老年肺癌患者發生阻塞性肺癌的比例明顯高于中青年肺癌患者，更容易發生支氣管狹窄、肺部感染等并發癥〔9,10〕。此外，老年肺癌患者誤診率顯著高于中青年患者，多誤診為肺結核、肺膿腫等感染性疾病，老年患者較易罹患以上疾病及這些疾病與肺癌的臨床表現有重疊之處是導致誤診的主要原因〔10,11〕。由此可見，老年肺癌患者具有一定自身特點，并使得診斷和治療更為困難，更加突出早期診斷的難度和價值。

老年患者多存在健康體檢意識差及就診積極性不高等特點，多數患者難以在病程早期獲得明確診斷，因此預后不良。肺癌的發生機制尚不十分明確，但肺組織血流豐富，腫瘤多進展迅速，極易發生血行轉移〔12〕。肺癌細胞增殖過程中將釋放血管內皮生長因子(VEGF)以促進腫瘤局部血管新生，而NRP-1是VEGF受體家族一員，參與腫瘤血管新生過程〔13～15〕。肺癌發生過程中，NRP-1除作為膜蛋白表達升高外，還可以可溶性蛋白形式釋放至外周血，并達到可臨床檢測的水平〔16,17〕。

本研究顯示，早期非小細胞肺癌患者外周血NPR-1即有顯著性升高。同時，CEA和CYFRA21-1等腫瘤標志物同樣在老年早期NSCLC患者外周血水平升高。CEA是一種最早在結腸癌和胚胎組織中發現的酸性糖蛋白，其在細胞中合成后可分泌至外周血；CEA發現早期被用于結直腸癌的輔助診斷，但隨后的多項研究顯示CEA可用于包括肺癌在內的多種上皮組織起源的惡性腫瘤輔助診斷〔18～20〕。CYFRA21-1是近年來被證實對NSCLC具有較高診斷價值的腫瘤標志物之一，其是細胞角蛋白片段，惡性腫瘤生長過程中破壞細胞使得大量細胞角蛋白片段釋放至外周血〔19,21〕。本研究結果證實了NRP-1具有一定肺癌早期診斷價值。NRP-1和臨床常用腫瘤標志物間存在良好的內部關聯性，具有一定的可替代性特征。

NRP-1最早于1995年被首次發現，并正式獲得命名，其分子量為120 kD，作為一種跨膜糖蛋白主要表達于神經纖維軸突之上〔22〕。早期研究認為NRP-1主要參與神經細胞軸突的生長、修復等病理生理過程，而隨后的研究顯示NRP-1還廣泛參與免疫細胞間的信號轉導、腫瘤細胞的增殖和轉移及血管內皮細胞新生等重要病理生理過程〔23〕。研究顯示NRP-1參與形成腫瘤相關微環境，并促進M2型巨噬細胞激活〔24〕。NRP-1參與多種惡性腫瘤的發生、發展，并對臨床診斷、預后判斷具有重要提示作用。目前發現NRP-1在乳腺癌、喉癌、胰腺癌、胃癌、食管癌等實體惡性腫瘤中表達升高〔6〕。值得提出的是，NRP-1不僅高表達于腫瘤實質細胞，在腫瘤血管內皮細胞中同樣呈現高表達，并與VEGF等促血管新生因子間存在相互作用，對于惡性腫瘤的生長、轉移發揮促進作用〔23〕。同時，也提示NRP-1可以通過直接促進腫瘤細胞惡性行為〔25〕及調控血管新生這兩條相對獨立又有內在聯系的途徑發揮對腫瘤進展的促進作用。研究顯示，NRP-1在腫瘤患者中表達水平可以提示預后：臨床研究顯示NRP-1在乳腺癌組織中表達水平隨著腫瘤的病理分級而不斷增高；惡性黑色素瘤組織中高表達NRP-1，且其表達水平提示預后不良〔6,26〕。NRP-1是一種較具有代表性的新型腫瘤標志物，其在多種惡性腫瘤中呈現異常表達，提示其潛在的臨床研究價值；NRP-1于腫瘤細胞內和血管內皮細胞中均高表達，也提示其在腫瘤發生、發展中作用的復雜性，具體機制仍未得到充分研究。在分子靶向治療的迅速發展中，NRP-1有望成為未來抗腫瘤治療的靶點之一。

本研究證實NRP-1對早期肺癌具有一定輔助診斷價值，并通過ROC曲線確定了最佳診斷截斷值，同時證實NRP-1和常見腫瘤標志物間的相關性。但由于本研究屬于單中心、小樣本研究，檢測采用商品化試劑盒，因此所得具體數值仍然需要更大規模的多中心、統一檢測標準的研究以矯正。