DCE-MRI預測晚期非小細胞肺癌患者對安羅替尼的治療反應

高恒興 鐘曉飛 張莉 李洪波 張亞龍 鄒雪雪

(濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院 1呼吸與危重癥醫(yī)學科，山東 濱州 256603；2放射科；3麻醉科；4病理科)

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，而非小細胞肺癌(NSCLC)約占肺癌總數(shù)的85%〔1,2〕。近年來，對NSCLC分子機制的認識有所增加，這使得靶向藥物的研發(fā)成為可能〔3～5〕。鹽酸安羅替尼(AL3818)是一種抑制腫瘤血管生成和增殖的新型多靶點酪氨酸激酶抑制劑(TKI)〔6〕。兩項隨機Ⅱ/Ⅲ期試驗表明，安羅替尼能顯著延長患者的整體生存率和無進展生存率〔3,7〕。

目前有些研究評估了可用于預測NSCLC患者治療效果的方法。Lin等〔8〕通過研究證實，7-lncRNA可預測NSCLC患者的整體生存率，特別是那些在疾病早期攜帶野生型KRAS或內(nèi)皮生長因子受體(EGFR)的患者。Zhuo等〔9〕結(jié)果表明，阿特珠單抗的臨床療效由循環(huán)免疫細胞比值和血清腫瘤標志物水平?jīng)Q定。Ota等〔10〕證明免疫組織化學能夠準確地預測NSCLC患者的治療結(jié)局。

然而，上述診斷技術(shù)耗時長且對試驗技術(shù)要求高。而動態(tài)增強磁共振成像(DCE-MRI)是一種用于預測治療反應的無創(chuàng)成像技術(shù)〔11,12〕并可以評價腫瘤微血管的通透性〔13,14〕。此外，DCE-MRI參數(shù)可用于評價抗血管生成藥物對腫瘤微血管的影響〔15,16〕。本研究旨在探討DCE-MRI在晚期NSCLC治療中的應用價值。

1 對象和方法

1.1研究對象 本研究經(jīng)濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院倫理委員會批準。所有患者提供知情同意書。這項研究的實施符合赫爾辛基宣言〔17〕。在應用抗血管生成治療前，通過胸部計算機斷層掃描(CT)、顱腦MRI、骨骼顯像及腹部超聲對患者進行臨床分期。納入標準：①NSCLC患者經(jīng)組織學或細胞學確診，進行了KRAS/EGFR突變檢測；②研究對象東部合作腫瘤學組表現(xiàn)狀態(tài)評分為0或1分；③一線和二線抗腫瘤治療后疾病進展；④患者能夠配合完成胸部CT和MRI檢查。排除標準：①空洞型的中心型鱗狀細胞癌;②因藥物不良反應退出研究的患者(n=2)。最終納入了36例患者。

1.2方法 鹽酸安羅替尼膠囊按照每日12 mg的劑量服用，每個周期定義為口服藥物2 w，之后停用1 w〔3〕，該治療方案與AVAiL試驗相同〔7〕。所有患者在治療前1 w內(nèi)和3個療程后分別接受胸部DCE-MRI和CT掃描檢查。MRI與CT檢查之間至少間隔24 h。

1.3圖像采集 所有患者采用128層螺旋CT掃描儀進行普通胸部CT掃描，掃描參數(shù)如下：120 kV，150 mA，切片厚度0.625 mm。

DCE-MRI是通過使用3.0 T MRI系統(tǒng)和一個專用的接收6通道相控陣線圈來完成。掃描參數(shù)：重復時間4 ms；回波時間1.2 ms；視野(FOV)380 mm×380 mm；切片厚度4 mm；矩陣224×160；加速度因子2。采集非CE圖像(五期)。然后將造影劑GD-DTPA(0.1 mmol/kg)以3.0 ml/s的速度經(jīng)留置靜脈導管注入肘前靜脈，同時采集CE圖像(35期)。采集全肺LAVA序列圖像。所有患者在此過程中保持平靜呼吸動作。

1.4圖像分析 在整個過程中由檢查者評估CT圖像上腫瘤的位置、數(shù)量、形態(tài)和解剖特征及每個層面上腫瘤的最大直徑。

在工作站上重建DCE-MRI，并由兩位經(jīng)驗豐富的放射科醫(yī)生進行一致性分析。在排除可見血管和壞死的腫瘤最大直徑的橫斷面上手動繪制感興趣區(qū)域(ROI)。容量轉(zhuǎn)換常數(shù)(Ktrans)、血管外細胞外容積分數(shù)(Ve)和速率常數(shù)(Kep)通過使用軟件包進行分析。在靜脈注射低分子量造影劑后，一部分造影劑通過外周微循環(huán)滲漏到血管外細胞外間隙，這體現(xiàn)在T1信號強度的增加〔18〕。所有圖像由兩位具有6年以上診斷肺部疾病經(jīng)驗的放射科醫(yī)生處理。

1.5治療效果評估 根據(jù)RECIST1.1標準，治療療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定期(SD)和進展期(PD)〔19〕。

1.6統(tǒng)計分析 采用SPSS25.0軟件進行單因素分析、t檢驗、Pearson相關(guān)分析、多重線性回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1人口統(tǒng)計學和臨床數(shù)據(jù) 所有患者接受腫瘤治療。其中，17例(47%)接受了至少兩種化療方案，19例(53%)在入組前接受了TKI藥物治療(存在EGFR突變或ALK重排)和一種化療方案。治療前、后腫瘤直徑為2.3～7.4〔平均(4.7±1.5)〕cm和0.5～5.1〔平均(2.6±1.3)〕cm。治療后患者的腫瘤體積均有所減小，縮小率為16.9%～90.0%。根據(jù)RECIST標準，25例PR患者和11例SD患者。

2.2KRAS和EGFR突變 所有患者進行了EGFR(第19～21外顯子)和KRAS的突變分析。其中檢測到7例EGFR突變，包括第20外顯子突變5例，第21外顯子突變2例。有7例檢測到KRAS突變。

2.3治療前后DCE-MRI參數(shù)水平與基線參數(shù)CT腫瘤大小比較 治療后Ktrans、Ve 和Kep均明顯低于治療前(P<0.001)。見表1。表明基線Ktrans和Ve 與根據(jù)基于CT的RECIST療效評估標準有關(guān)。

表1 安羅替尼治療前后DCE-MRI參數(shù)

2.4基線DCE-MRI參數(shù)和治療反應 基線Ktrans、Ve和Kep數(shù)值與CT肺瘤縮小率見圖1。治療后腫瘤體積縮小率與基線Ktrans呈正相關(guān)(r=0.643,P<0.001)，與基線Ve 呈負相關(guān)(r=-0.368，P=0.027)，與基線Kep無相關(guān)性(r=-0.207,P=0.226)。

圖1 Ktrans、Ve和Kep基線值與CT腫瘤縮小率的相關(guān)性

2.5治療反應預測因子的多元線性回歸分析 基線Ktrans是治療反應的一個重要預測因子，見表2?；€Ktrans值越高提示治療反應越好。

表2 基線DCE-MRI參數(shù)的多元線性回歸模型分析預測藥物的治療反應

3 討 論

鹽酸安羅替尼作為一種抗腫瘤血管生成藥物，可通過作用于多種受體來抑制腫瘤血管生成和生長，而與EGFR或KRAS突變狀態(tài)無關(guān)〔3〕。鑒于前期抗腫瘤治療后患者病情進展，如果再次選擇不適當?shù)闹委?，這些患者的治療將會推遲，導致預后不佳。因此，在開始使用之前如果能及時評估和預測藥物是否有效，是非常有意義的。

目前，療效評價的公認標準是測量治療后腫瘤體積的變化，這也被用于大多數(shù)臨床試驗〔20～23〕。然而，通過評估腫瘤體積變化來評估腫瘤治療效果是有局限性的，尤其是在評估旨在控制疾病進展的新型抗癌藥物療效方面〔24～26〕。這是因為與治療后的功能性變化相比，腫瘤的形態(tài)學變化相對落后。DCE-MRI技術(shù)是一種重要的醫(yī)學科技技術(shù)，它集合了組織的解剖形態(tài)和微循環(huán)灌注，從宏觀和微觀兩個角度〔27〕，通過測量藥代動力學參數(shù)(Ktrans、Ve和Kep)〔28〕并提供腫瘤灌注、毛細血管通透性和滲漏空間〔29〕的信息來分析組織的生理結(jié)構(gòu)和功能代謝的特征。因此，DCE-MRI參數(shù)可作為一種有效的工具，為新型抗腫瘤藥物治療效應提供依據(jù)。

理論上，DCE-MRI能夠?qū)Σ∽冞M行診斷和分析及評價療效。本研究表明在晚期NSCLC中，安羅替尼治療后DCE-MRI參數(shù)降低。Ktrans、Ve 和Kep的降低被認為是由于安羅替尼的抗血管生成作用，這與DCE-MRI用于評價其他NSCLC治療效果的一些研究有著相似的結(jié)果〔29,30〕。

本研究發(fā)現(xiàn)治療前Ktrans愈高、Ve 值愈低則腫瘤的治療效果就越好。原因為腫瘤的血液供應越豐富、毛細血管的通透性越好，抗血管生成藥物就越容易滲透到腫瘤中發(fā)揮作用。

以往研究表明，DCE-MRI選擇合適的藥物進行個體化治療是很有潛力的〔31,32〕。本研究結(jié)果表明Ktrans可以作為預測因子，即在治療前Ktrans值愈高，則安羅替尼的治療效果會更佳，這與Zhang等〔30〕的結(jié)果是一致的。然而，在以往的一些研究中觀察到的可以用來預測治療反應的參數(shù)是不同的〔11,33,34〕。這些結(jié)果之間的差異可能是由于多種因素造成的，如治療方案的不同、腫瘤類型和以前的治療史，這將在未來的研究中進一步證實。

通過胸部CT測量肺癌治療前后體積的變化是評價治療效果的傳統(tǒng)方法。本研究發(fā)現(xiàn)DCE-MRI參數(shù)在預測和評估腫瘤對安羅替尼的治療反應方面有很大的潛力，證實DCE-MRI可以用來評估腫瘤的功能性變化。這是首次將DCE-MRI應用于安羅替尼治療晚期NSCLC療效評價的研究，這將為患者評價和預測療效提供有效手段。