黃連素和生活方式干預治療糖尿病前期患者的療效及預后

王利 葛輝 衛國紅 彭龍云 吳利秋 葉惠娟 劉烈華

(中山大學附屬第一醫院，廣東 廣州 510080)

糖尿病前期是指介于糖尿病和正常血糖之間的糖代謝異常狀態。以往研究顯示我國成年人糖尿病患者占10.4%〔1〕。而糖尿病前期患病人數約1.5億例，糖尿病前期患病率為35.7%〔2〕，是2型糖尿病的危險人群，糖尿病前期是預防糖尿病的重要階段〔3〕，糖尿病前期預示糖尿病的發生風險、心血管疾病、高血糖所導致的腎病、神經病變等風險增加〔4〕，如不進行有效干預，每年有5%～10%的糖尿病前期人群進展為糖尿病〔5〕。一項前瞻性研究〔6〕顯示，與無糖尿病患者相比，中國成人糖尿病患者的平均壽命將縮短9年。由于該期是一個可逆轉階段，因此該期是預防糖尿病的關鍵期。以往研究顯示，改變生活方式可預防或延緩糖尿病前期發展為糖尿病，從而降低致死率和致殘率。目前糖尿病前期生活方式干預包括飲食控制和體育運動，但其需較長時間才能起到療效，由于大多數糖尿病前期患者無臨床癥狀，且僅改變患者的生活方式，未對患者藥物治療，多數患者不能嚴格依從飲食和運動處方，導致該人群治療依從性并不高〔7〕，患者較快進展為糖尿病。本研究通過黃連素和生活方式干預治療糖尿病前期，提高患者依從性，為進一步延緩或阻止糖尿病前期向糖尿病的轉化提供理論依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1～8月保健門診、內分泌門診及心內科門診就診的中山大學附屬第一醫院糖尿病前期患者70為研究對象。將其隨機分為兩組，治療組和對照組各35例。兩組一般資料差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。納入標準：①符合“中國2型糖尿病防治指南”(2017年版)的診斷標準”〔8〕：空腹血糖(FPG)受損：5.6 mmol/L≤空腹血糖≤6.9 mmol/L且負荷后2 h靜脈血漿血糖<7.8 mmol/L；糖耐量受損：7.8 mmol/L≤OGTT2 h血糖≤11.1 mmol/L且空腹靜脈血漿血糖<7.0 mmol/L；②空腹胰島素5～20 mU/L；③之前未針對本病進行治療；④甲狀腺功能正常；⑤能夠定期接受隨訪；⑥知情同意本研究。排除標準：①合并嚴重的心、腦、肝、腎等疾病者；②目前或既往患有缺血性心臟病、心力衰竭或腦卒中；③近3個月期間體重變化>3 kg的惡性腫瘤者；④明顯的神經或精神功能障礙；⑤近3個月服用過減肥藥、β受體激動劑(除外吸入劑)、口服皮質類固醇類、抗抑郁藥或抗精神病藥；⑥遵醫行為差的患者。剔除標準：①試驗期間，未按規定治療、未按時隨訪、自行或要求中斷治療者；②試驗中發生嚴重藥物不良反應或其他嚴重不良事件者；③資料收集不全或誤納入者；④在干預治療期間出現病情變化或發生嚴重并發癥者。

1.2方法 對患者進行問卷調查。包括(1)一般資料調查問卷：FPG、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血壓、相關代謝指標：體重、腰圍、腹圍、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、胰島素抵抗指數(HOMA-IR)；胰島素運動指數為0.27×空腹C肽/(FPG-3.5)等。(2)血糖療效判定標準血糖達標評價方法：FPG<5.6 mmol/L和(或)負荷后2 hPG<7.80 mmol/L。顯效：FPG及2 hPG下降至正常范圍；有效：FPG及2 hPG值下降，但未達到正常范圍；無效：FPG及2 hPG無下降或上升。(3)不良反應指標：①藥物過敏；②肝腎功能檢測。

1.3治療方案 對照組：①飲食干預：飲食按照每位受試者的理想體重，制定每日總熱量，其中糖類占50%～60%，脂肪占20%～30%，蛋白質占15%～20%；②運動干預：體育活動采取有氧運動如快走、慢跑，每次30 min，每周5次，共6個月。治療組：在對照組的基礎上，給予黃連素0.3 g/次(批號：140111；生產廠家：赤峰蒙欣藥品有限公司)，每日3次，口服，共6個月。

1.4統計學方法 使用SPSS22.0軟件進行χ2檢驗、t檢驗。

2 結 果

2.1兩組治療前后各指標水平及差值比較 治療前兩組各指標比較差異均無統計學意義(均P>0.05)；治療后，治療組FPG、2 hPG、HbA1c、TG、TC、LDL-C、HOMA-IR、胰島素運動指數及差值明顯優于對照組，差異均有統計學意義(均P<0.05)，兩組HDL-C比較差異無統計學意義(均P>0.05)。見表2。

2.2兩組總體治療情況比較 治療后治療組顯效15例，有效15例，總有效率85.7%，對照組顯效1例，有效21例，總有效率62.9%，治療組明顯優于對照組(χ2=4.786,P=0.029)。

2.3不良反應觀察 治療組2例發生短暫性腹脹(持續1 d)，經處理后好轉，兩組在治療過程均中未出現不良反應。

3 討 論

以往研究顯示對糖尿病前期病人的生活方式進行干預，可延緩和減少糖尿病的發生〔9〕。但隨著時間延長，長期的生活方式干預患者難以堅持，對生活方式干預的有效性會降低，導致血糖控制水平不理想。近年國內外研究發現黃連素具有降糖調脂作用，但多應用于2型糖尿病患者〔10〕，對于糖尿病前期人群的降糖療效未見報道。

以往研究表明，糖尿病患者中，高尿酸血癥和胰島素抵抗有關〔11，12〕。糖尿病和糖尿病前期患者體內尿酸水平增高，高尿酸血癥導致胰島素敏感性下降，導致胰島細胞的衰竭〔13〕，其機制可能為直接誘導胰島β細胞氧化應激和生長抑制，尿酸鹽結晶沉積在胰島β細胞，導致β細胞功能受損〔14〕，使患者血糖水平增高。黃連素又名小糪堿，是從毛茛科黃連屬植物根莖中提取的一種化學成分，其性苦寒，副作用少，且價格低廉。以往主要用于腸道細菌感染性疾病，黃連素在控制血糖方面的機制可能與改變機體胰島素抵抗及改善受體的信號通路作用有關。黃連素通過胰島素樣生長因子I軸(IGF-I)提高葡萄糖刺激；同時改善機體的胰島素抵抗，促進胰島β細胞的增生〔15〕。

以往研究顯示糖尿病前期患者大多存在脂代謝紊亂〔16，17〕。隨著體內臟脂肪的增加，巨噬細胞遷移抑制因子表達增多，胰島發生炎癥反應；加劇β細胞凋亡，使胰島素分泌量逐步減少〔18〕。國內一項Meta分析顯示黃連素可調節血脂〔19〕，但對HDL-C的效果不明顯，與本研究結果一致。研究證明〔20〕，黃連素降脂的機制為穩定LDL-C受體mRNA的半衰期，從而增加LDL-C受體mRNA水平，增加LDL-C受體的表達，分解膽固醇，達到降脂效果，通過降脂達到降糖的目的，從而預防糖尿病的發生。