丁苯酞軟膠囊聯合替格瑞洛治療老年急性腦梗死伴氯吡格雷抵抗的療效

陳萍 姚玉龍 (六盤水市人民醫院，貴州 六盤水 553001)

急性腦梗死(ACI)患者入院后以溶栓治療為主，可及時改善患者腦部供血，減輕神經功能損傷〔1〕。但ACI患者溶栓治療后，神經功能損傷未能恢復，并有ACI復發風險，尤其是對于老年ACI患者，若ACI復發，可造成持續性神經功能損傷，故溶栓后仍需為患者給予抗血小板藥物治療〔2〕。氯吡格雷是常用抗血小板藥物，但研究指出，部分患者對氯吡格雷治療存在低反應，稱為氯吡格雷抵抗(CR)〔3〕。臨床對于ACI伴CR的患者，應選取更為有效的抗血小板聚集藥物。替格瑞洛具有強效抗血小板聚集功能，已逐漸應用于ACI伴CR患者治療中，證實可有效控制血小板聚集率〔4〕。但單獨采用替格瑞洛難以改善患者腦部缺血區灌注，臨床療效有限。丁苯酞是新型抗血小板聚集藥物，具有抗血小板聚集、減少自由基生成等多種功能，有助于及時控制患者神經功能損傷進一步發展〔5〕。本研究旨在探討丁苯酞軟膠囊聯合替格瑞洛在ACI伴CR患者治療中的應用價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取六盤水市人民醫院2018年1月至2020年1月收治的78例老年ACI伴CR患者，采用隨機數字表法分為對照組和觀察組各39例。對照組男24例，女15例；年齡60～74歲，平均(67.28±2.69)歲；發病至入院時間1～6 h，平均(3.54±0.61)h；梗死部位：腦干5例，小腦15例，基底節區16例，其他部位3例。觀察組男26例，女13例；年齡60～72歲，平均(67.71±2.38)歲；發病至入院時間1～5 h，平均(3.23±0.47)h；梗死部位：腦干4例，小腦16例，基底節區15例，其他部位4例。兩組一般資料差異無統計學意義(P>0.05)，有可對比性。

1.2入選標準 納入標準：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》〔6〕中有關ACI的診斷標準；②均為初次發病；③均為單部位梗死；④溶栓治療后血壓水平<180/100 mmHg；⑤100×109/L<血小板計數<450×109/L；⑥行血小板聚集試驗(PAgT)，采用5 μmol/L氯吡格雷，4 h內對二磷酸腺苷誘導的血小板聚集抑制率<10%；⑦患者及家屬知情同意。排除標準：①合并心肌梗死者；②合并顱內腫瘤；③合并頭部外傷；④合并顱內手術史；⑤合并急性或慢性血液系統疾病；⑥行CT檢查可見顱內低密度病灶；⑦對本研究藥物有過敏反應。

1.3溶栓治療 兩組均實施溶栓治療，采用磁共振成像(MRI)及CT檢查明確顱內血栓位置，經微導絲引導，于目標血管置入導管，再置入微導管，將5～10 mg注射用阿替普酶(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，批準文號：S20160054，規格：20 mg/支)與20 ml生理鹽水充分混合，緩慢注入目標血管，隨后根據患者病情決定是否繼續輸注注射用阿替普酶。兩組均于溶栓治療后24 h時開始實施抗血小板聚集治療。

1.4抗血小板聚集治療 對照組使用替格瑞洛片(AstraZeneca AB，批準文號：H20171079、20181201，規格：90 mg/片)口服，90 mg/次，2次/d。觀察組使用替格瑞洛片口服，用法及用量同對照組，并聯合使用丁苯酞軟膠囊(石藥集團恩必普藥業有限公司，生產批號20171104、20190103，規格：0.1 g/粒)口服，0.2 g/次，3次/d。兩組均連續治療14 d。

1.5評價指標 分別于治療前、治療14 d時，對比兩組治療情況，(1)血小板聚集率：采集患者空腹靜脈血3 ml，1 000 r/min離心10 min，取血漿。使用普利生血凝儀(LBY-NJ4型)檢測血小板聚集率，選取二磷酸腺苷為誘導劑，檢測方法選用比濁法。(2)日常生活能力及神經功能：采用Barthel指數(BI)〔7〕評估患者日常生活能力，總分0～100分，分值越高提示患者日常生活能力越好；采用美國國立衛生研究院腦卒中量表(NIHSS)〔8〕評估患者神經功能，總分0～42分，分值越高提示患者神經功能越差。(3)氧化應激指標：采集患者空腹肘靜脈血3 ml，3 500 r/min離心10 min取上層血清，使用上海語純生物科技有限公司提供的試劑盒檢測血清丙二醛(MDA)及超氧化物歧化酶(SOD)水平，檢測方法為酶聯免疫吸附試驗。(4)治療期間不良反應：挫傷、呼吸困難、鼻出血、惡心、腹部不適。以患者主訴評估。

1.6統計學方法 采用SPSS24.0軟件進行Shapiro-Wilk正態性檢驗、t檢驗、χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組治療前后血小板聚集率比較 治療前，觀察組和對照組血小板聚集率〔(59.27±6.41)%、(58.69±7.02)%〕比較差異無統計學意義(t=0.381，P=0.704)；治療14 d時，兩組血小板聚集率均較治療前降低(t=65.450、28.711，均P<0.001)，且觀察組〔(48.58±5.39)%〕低于對照組〔(51.38±5.43)%〕，差異有統計學意義(t=2.286,P=0.025)。

2.2兩組治療前后日常生活能力及神經功能比較 治療前，兩組BI及NIHSS評分差異無統計學意義(P>0.05)；治療14 d時，兩組BI評分均較治療前升高，且觀察組高于對照組，兩組NIHSS評分均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，P<0.001)。見表1。

表1 兩組日常生活能力及神經功能比較分,n=39)

2.3兩組治療前后氧化應激指標比較 治療前，兩組MDA及SOD水平差異無統計學意義(P>0.05)；治療14 d時，兩組MDA水平較治療前降低，且觀察組低于對照組，兩組SOD水平較治療前升高，且觀察組高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，P<0.001)。見表2。

表2 兩組氧化應激指標比較

2.4不良反應 兩組治療期間均無不良反應發生。

3 討 論

ACI發病的主要因素為血小板激活、血栓形成、堵塞腦血管，經臨床溶栓治療后，患者腦部供血動脈得到疏通，組織血供在短時間內恢復，病死風險降低。但治療后腦部供血動脈仍有血栓形成風險，可導致ACI復發，并有多種心腦血管不良事件發生，增加患者神經功能損傷，不利于病情康復〔9,10〕。

針對ACI患者溶栓后效果不理想的情況，對患者實施長期抗血小板聚集治療具有重要意義，可抑制血栓形成，改善預后。但部分ACI患者服用抗血小板藥物的療效并不理想，住院期間可反復發生心腦血管事件，與患者的抗血小板藥物抵抗有關，且多為CR〔11〕。目前，有關ACI患者溶栓治療后抗血小板聚集治療期間CR的發生機制尚未明確，針對ACI伴CR的患者，為減輕患者預后風險，還應選取其他抗血小板藥物治療。有研究指出，雙聯抗血小板治療較單一抗血小板治療有一定優勢，可提高血小板聚集率的改善效果〔12〕。本研究結果提示丁苯酞軟膠囊與替格瑞洛雙聯抗血小板治療可更好地降低血小板聚集率，發揮較好的抗血栓效果，與上述研究結論一致。替格瑞洛作為新型嘌呤能受體阻滯劑，可通過可逆性與嘌呤能受體結合，阻斷受體發揮刺激血栓形成的作用，從而有效抑制新血凝塊形成〔13〕。丁苯酞是人工合成的消旋體，可促進血管內皮細胞釋放一氧化氮，改善內皮功能，促進微循環，從而減少血栓形成〔14〕。此外，丁苯酞可抑制血栓素A2生成及磷酸二酯酶，其中血栓素A2可以促進血管收縮和血小板聚集，磷酸二酯酶可降解細胞內第二信使，導致細胞內第二信使抗血小板作用降低，因此丁苯酞可減少血管收縮和血小板聚集，提高細胞內第二信使的抗血小板作用，具有較好抗血栓的效果〔15〕。將丁苯酞與替格瑞洛聯合用于抗血小板治療，可通過不同作用機制，更為有效地降低血小板聚集率。

本研究結果還提示丁苯酞軟膠囊聯合替格瑞洛治療ACI伴CR可減輕患者神經功能損傷，促進日常生活活動能力恢復。主要原因在于丁苯酞可通過改善血管內皮功能，調整微循環，從而改善梗死灶周圍半暗帶的血流量，提高腦組織灌注，實現有效血運重建〔16〕。經有效血運重建后，梗死區域的神經細胞損傷見效，存活率高，因此致殘風險降低，患者神經功能恢復情況較好，日常生活活動能力得到較好改善〔17〕。另外丁苯酞軟膠囊聯合替格瑞洛治療ACI可改善患者氧化應激水平。主要原因在于丁苯酞可通過改善線粒體能量泵，增加患者機體抗氧化能力，從而有效降低氧自由基活性，抗細胞凋亡，改善患者氧化應激相關指標〔18〕。本研究結果還提示丁苯酞軟膠囊聯合替格瑞洛治療ACI具有較好的安全性，可能與治療時間較短，選取例數較少有關，長期治療的安全性仍待探討。本研究治療及隨訪時間較短，且未對患者炎癥免疫相關指標進行探討，結論尚有一定局限性，應延長治療及隨訪時間，增加研究指標，進一步證實丁苯酞軟膠囊聯合替格瑞洛治療老年ACI伴CR的優勢，以指導未來臨床合理治療ACI。

綜上，丁苯酞軟膠囊聯合替格瑞洛治療老年ACI伴CR安全性好，可有效抗血小板聚集，促進神經功能恢復，提高日常生活能力，減輕氧化應激反應。