桃紅四物湯聯(lián)合低分子肝素預(yù)防腰椎術(shù)后深靜脈血栓的臨床研究

芮敏劼，楊增敏，陳其義，佟興業(yè)，嵇輝

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 江蘇南京 210014

腰椎術(shù)后深靜脈血栓及肺栓塞的發(fā)生率并不低，且肺栓塞的死亡率很高，栓塞性疾病也是腰椎術(shù)后非手術(shù)相關(guān)死亡的常見病因之一[1]。因此，脊柱外科醫(yī)師對于術(shù)后深靜脈血栓的發(fā)生越來越重視，近年來相繼有新的預(yù)防血栓的藥物進(jìn)入臨床，如利伐沙班、達(dá)比加群酯等，價格昂貴，且其很難在術(shù)后預(yù)防血栓形成的同時減少術(shù)后出血；很多患者術(shù)后出血量較大，臨床用血申請困難以及輸血的不良反應(yīng)等，導(dǎo)致術(shù)后抗凝藥物的選擇及使用有著較大的風(fēng)險[2-3]。在此情況下，經(jīng)方桃紅四物湯可以作為術(shù)后常規(guī)聯(lián)合用藥，很好的降低術(shù)后出血及血栓形成的風(fēng)險。本研究選取了準(zhǔn)備行腰椎手術(shù)的病例，術(shù)后服用桃紅四物湯，探討其聯(lián)合常規(guī)抗凝藥物低分子肝素鈉預(yù)防深靜脈血栓形成的功效[4-5]。

資料和方法

1 臨床資料

收集從2016年1月1日起入院，診斷腰椎間盤突出癥、腰椎管狹窄癥、腰椎滑脫癥，經(jīng)保守治療無效，準(zhǔn)備行腰椎后路開放、減壓、固定手術(shù)患者121例，隨機(jī)分為治療組（A組）與對照組（B組）；其中，A組60例，平均年齡（58.9±6.12）歲，男性25例，女性35例；B組61例，平均年齡（59.2±5.87）歲，男性26例，女性35例。兩組間性別、年齡、手術(shù)部位經(jīng)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 患者經(jīng)過DR、CT及MR等影像學(xué)檢查確診，且符合《骨科疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)》[6]、《實(shí)用骨科學(xué)》[7]中關(guān)于腰椎間盤突出癥、腰椎滑脫癥、腰椎管狹窄癥的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)常規(guī)保守治療無效，確定行腰椎后路減壓、融合、固定手術(shù)；所有患者均無手術(shù)禁忌癥；醫(yī)院倫理委員會審批本研究課題；患者自愿配合治療且簽署知情同意書。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 癱瘓患者；術(shù)前有深靜脈血栓、腦梗、心梗病史；術(shù)前檢查發(fā)現(xiàn)明顯的手術(shù)禁忌癥；既往有凝血功能異常；術(shù)前服用抗凝藥或抗血小板聚集藥；有明確的活動性出血或出血傾向者。

2 治療方法

A組為治療組，術(shù)后第一天常規(guī)予以皮下注射伊諾肝素鈉（杭州九源基因工程有限公司生產(chǎn) 0.4ml：4000AxuIU，國藥準(zhǔn)字號 H20064066）4000iu，加用口服桃紅四物湯（桃仁9g，紅花6g，熟地黃12g。川芎6g，赤芍9g，當(dāng)歸9g。每日1劑，早晚各一次）；兩者聯(lián)合使用2周，觀察周期為2周。

B組為觀察組，術(shù)后第一天起常規(guī)予皮下注射伊諾肝素鈉（杭州九源基因工程有限公司生產(chǎn) 0.4ml：4000AxuIU，國藥準(zhǔn)字號 H20064066）4000iu，皮下注射時間為2周，觀察周期為2周。

兩組患者手術(shù)方式均為全麻下行腰椎后路椎間盤切除、椎管減壓、椎間植骨融合內(nèi)固定術(shù)，手術(shù)類型為擇期手術(shù)，除上述抗凝方案外，術(shù)后常規(guī)予以地塞米松注射液10mg靜滴qd，甘露醇125ml靜滴q12h，對于術(shù)前已出現(xiàn)神經(jīng)損傷的患者加用甲鈷胺注射液營養(yǎng)神經(jīng)，囑患者術(shù)后臥床，術(shù)后2周在固定托固定情況下適度下地行走。

3 觀察指標(biāo)

3.1 下肢深靜脈血栓形成情況 深靜脈血栓形成情況根據(jù)術(shù)后血D-二聚體指標(biāo)、彩色多普勒超聲診斷儀進(jìn)行判斷（如B超報告為下肢血管血流信號減弱或消失則表示有深靜脈血栓形成）。

3.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 對比上述兩組間血紅蛋白、白介素-8、血小板計數(shù)、血D-二聚體、活化部分凝血活酶時間（APTT）及血漿凝血酶原時間（PT）的變化情況，進(jìn)行分析。

4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 16.00統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，兩組間計數(shù)資料比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)，計量資料采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 2組術(shù)后深靜脈血栓形成情況比較

治療組術(shù)后復(fù)查B超，見深靜脈血栓形成1例，血栓發(fā)生率為1.78%；對照組術(shù)后深靜脈血栓形成3例，血栓發(fā)生率為4.92%；兩者間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。發(fā)現(xiàn)下肢血栓的患者經(jīng)血管外科會診后，予以保守治療，未產(chǎn)生嚴(yán)重并發(fā)癥，囑其血管外科隨診。

2 2組術(shù)后實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較

治療組相比于對照組，術(shù)后血紅蛋白計數(shù)、APTT及PT水平明顯提高（P＜0.05），有統(tǒng)計學(xué)意義；術(shù)后治療組白介素-8、血小板計數(shù)、血D-二聚體水平較對照組顯著降低（P＜0.05），見表 2。

表1 兩組術(shù)后患者的血栓發(fā)生率比較（）

表1 兩組術(shù)后患者的血栓發(fā)生率比較（）

△ 與 A 組相比，P＜0.05

例數(shù) 平均年齡/歲 發(fā)生血栓/例 發(fā)生率/%A組 60 58.9±6.12 1 1.78 B組 61 59.2±5.87 3 4.92△

討 論

Fineberg共統(tǒng)計了578457個病例，腰椎減壓術(shù)后深靜脈血栓發(fā)生率0.24%，肺栓塞發(fā)生率0.1%，腰椎融合術(shù)后深靜脈血栓發(fā)生率0.43%，肺栓塞發(fā)生率0.26%，致死率極高，相同的數(shù)據(jù)也出現(xiàn)在頸椎術(shù)后[8-9]。腰椎術(shù)后深靜脈血栓形成與多種因素有關(guān)，高齡、肥胖、既往基礎(chǔ)病、長期臥床、高D-二聚體含量等都為高危因素。根據(jù)Virchow提出的“維柯氏三角”理論，血栓形成的三要素為靜脈血流淤滯，血管內(nèi)皮損傷以及血液處于高凝狀態(tài)[10]。而對于腰椎術(shù)后患者，術(shù)前處于禁食禁水狀態(tài)、術(shù)中及術(shù)后失血較多，致使血容量不足，機(jī)體處于高凝狀態(tài)；手術(shù)本身有著較大的刺激，機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，凝血因子激活，血液呈現(xiàn)高凝表現(xiàn)；手術(shù)對于軟組織的損傷，致使靜脈回流受阻；腰椎后路手術(shù)需俯臥位，致使腹壓增大，血液回流受阻；手術(shù)麻醉多為全身麻醉，研究表明全身麻醉相比于其他麻醉方式，有著更高的血栓風(fēng)險；并且腰椎術(shù)后需長期臥床，造成血液循環(huán)減慢，為血栓形成提供了環(huán)境[11]。對于早期下肢深靜脈血栓的治療，抗凝措施必不可少，常見的抗凝藥物為普通肝素、低分子肝素、維生素K抑制劑等，但是單純的抗凝不能有效消除血栓，降低血栓形成后綜合征的發(fā)生；對于急性期栓塞發(fā)生可予以溶栓治療，溶栓的方法可分為導(dǎo)管接觸性溶栓和系統(tǒng)溶栓；此外，也可以通過手術(shù)直接取出栓子或采用經(jīng)皮機(jī)械性血栓清除術(shù)打碎、抽吸血栓；而在取出血栓后，需要通過處理髂靜脈狹窄、放置下腔靜脈濾器、壓力治療以及長期的抗凝治療預(yù)防其復(fù)發(fā)[12]。依諾肝素鈉作為目前研究最廣、循證醫(yī)學(xué)最多、使用最多的低分子量肝素，可以有效的促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞中的纖維蛋白溶解酶釋放，增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞抗血栓能力，有效催化抗凝血酶，抑制多種凝血因子的活性水平[13]。

在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中，下肢深靜脈血栓屬于“脈痹”“股腫”“瘀血流注”范疇，中醫(yī)認(rèn)為其病因?yàn)楦鞣N原因?qū)е麻L期臥床，久臥傷氣，氣傷則血行緩慢，瘀血阻于脈中；或飲食不節(jié)，濕熱內(nèi)生，流注血脈，濕熱瘀血互結(jié)，阻滯脈道。脈道阻滯，不通則痛；營血回流受阻，水津外溢，停滯于肌膚則腫。本研究所用的桃紅四物湯始見于《醫(yī)宗金鑒》，該方由四物湯加味桃仁、紅花而成。研究表明，桃紅四物湯具有擴(kuò)張血管、抗炎、抗疲勞、抗休克、調(diào)節(jié)免疫功能、降脂、補(bǔ)充微量元素、抗過敏等作用[14-15]。徐立等[16]通過觀察藥物對寒凝血瘀模型小鼠耳廓微循環(huán)和凝血時間的影響，證明桃紅四物湯具有抗凝血活性，能延長凝血時間，對改善血液流變性有一定作用。韓嵐[17]研究表明桃紅四物湯高、中劑量能顯著抑制體外血栓和體內(nèi)靜脈血栓的形成，同時對二磷酸腺苷和腎上腺素混合致栓劑致血小板聚集引起的肺血栓也有較強(qiáng)的抑制作用，其作用效果與阿司匹林、復(fù)方丹參片相近，提示其作用機(jī)制可能與抗血小板活化聚集有關(guān)。桃紅四物湯的組成中當(dāng)歸、川芎為血中氣藥，熟地、白芍為血中之血藥，配伍桃仁、紅花的活血作用，全方養(yǎng)血不滯血，活血不破血，補(bǔ)中有行，散中有收，諸藥合用，能夠活血養(yǎng)血，祛瘀生新。李馳[18]等通過對80例髖部骨折患者進(jìn)行臨床研究發(fā)現(xiàn)，對于手術(shù)患者，術(shù)后予以桃紅四物湯后，其術(shù)后血紅蛋白指標(biāo)顯著高于對照組。陸軍[19]通過對比90例粗隆間骨折患者術(shù)后血小板及血紅蛋白計數(shù)發(fā)現(xiàn)，桃紅四物湯能夠有效的減少老年股骨轉(zhuǎn)子間骨折股骨近端防旋髓內(nèi)釘術(shù)后隱形失血，維持血液循環(huán)功能穩(wěn)定，減少并發(fā)癥，促進(jìn)骨折愈合。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)[20]，桃紅四物湯中的主要活性成分之一為多糖，其中當(dāng)歸多糖可以刺激造血微循環(huán)中的淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，促使外周血中白細(xì)胞比例增加，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，緩解術(shù)后機(jī)體的應(yīng)激狀態(tài)，降低相關(guān)炎性因子水平。而白介素-8目前研究表明其為中性粒細(xì)胞外誘捕網(wǎng)（NETs）的誘導(dǎo)因素，當(dāng)患者中性粒細(xì)胞活化后會形成NETs的胞外結(jié)構(gòu)，參與機(jī)體的免疫應(yīng)答；NETs可以促進(jìn)血小板粘附分子沉積和凝血酶依賴的纖維蛋白酶形成，誘發(fā)深靜脈血栓形成，具體的信號機(jī)制并不清楚[21]。

表2 患者相關(guān)化驗(yàn)指標(biāo)變化分析（）

表2 患者相關(guān)化驗(yàn)指標(biāo)變化分析（）

注：治療后與對照組相比，*P＜0.05

D-D/μg·L-1 PLT/×109·L-1治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 143.2±10.8 115.3±10.6 182.3±42.1 315.6±45.8 268.3±41.7 232.6±40.7治療組 144.3±11.9 124.2±11.3* 185.2±40.3 252.7±44.2* 269.1±42.1 192.4±41.7*t值 0.053 1.542 0.124 4.254 0.125 5.241 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 Hb/g·L-1

續(xù)表2

綜上，我們發(fā)現(xiàn)桃紅四物湯聯(lián)合常規(guī)抗凝治療可以有效的降低腰椎術(shù)后深靜脈血栓形成的風(fēng)險，并且改善術(shù)后患者的應(yīng)激狀態(tài)，減少炎性反應(yīng)，對于術(shù)后失血也有著一定的治療效果；其安全性高，費(fèi)用低，可以在臨床進(jìn)行推廣。但其降低深靜脈血栓形成風(fēng)險的物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制尚待進(jìn)一步藥理學(xué)研究，其與NERs通路間的關(guān)系，可以作為深入研究的的切入點(diǎn)。