芪藶強心膠囊聯合 ACEI/ARB 藥物治療慢性心力衰竭的系統性評價*

趙信科 ，蔣虎剛 ，王新強 ，汪鳴 ，劉凱 ，李應東 *

1 甘肅中醫藥大學 甘肅蘭州 730000

2 甘肅中醫藥大學附屬醫院 甘肅蘭州 730020

慢性心力衰竭[1]（Chronic heart failure，CHF）是多種原因導致心臟結構和（或）功能的異常改變，使心室收縮和（或）舒張功能發生障礙，從而引起的一組復雜臨床綜合征，是多種心血管疾病的終末階段和主要死亡原因，主要表現為呼吸困難、疲乏和液體潴留（肺淤血、體循環淤血及外周水腫）等。流行病學調查顯示我國心衰患病率為 0.9%，大概有 1000 萬的心衰患者[2]。研究發現 CHF 的病因[3]主要包括心肌病變、心臟負荷異常、心律失常三個方面。有研究發現[4，5]，近幾年來，隨著社會經濟水平、醫療條件的提高以及人口老齡化的加劇，冠心病、高血壓、糖尿病等基礎疾病發病率逐漸上升，而這些基礎疾病與 CHF 的發病密切相關。綜上所述，CHF 已是我國主要的公共衛生問題，預防治療 CHF 將是未來的一大挑戰。

祖國醫學認為慢性心力衰竭（CHF）[6-8]屬于“心水”“ 怔忡”“ 心脹”“ 痰飲”“ 水腫”等病，病因主要與外邪侵襲、過度勞倦、情志失調、飲食勞倦等相關，病位在心，涉及肺、肝、脾、腎等臟。病機是氣虛陽微為本，血瘀水停為標。芪藶強心膠囊膠囊是由黃芪、人參、附子、丹參、葶藶子、澤瀉、玉竹、桂枝、紅花、香加皮、陳皮等多味中藥組成的復方制劑，具有益氣溫陽、活血通絡、利水消腫的功效，能夠顯著改善CHF患者的生活質量，因此在《慢性心力衰竭中西醫結合診療專家共識》[9]中被推薦用于臨床治療CHF。《中國心力衰竭診斷和治療指南（2018）》推薦在無禁忌癥 CHF 患者中應該應用 ACEI/ARB，從而改善 CHF患者的遠期預后，但芪藶強心膠囊聯合 ACEI/ARB 在CHF 患者的臨床療效尚缺乏高質量證據。本研究運用Meta分析，對芪藶強心膠囊聯合ACEI/ARB藥物治療慢性心力衰竭的臨床療效做以客觀評價，為臨床運用芪藶強心膠囊治療CHF提供循證學依據。

資料與方法

1 文獻納入標準

1.1 納入類型 芪藶強心膠囊聯合 ACEI/ARB 類藥物治療 CHF 的臨床隨機對照試驗（RCT），無論是否使用盲法，只限中英文。

1.2 研究對象 納入研究的文獻均需符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》、《慢性心力衰竭中西醫結合診療專家共識》的診斷標準。年齡、性別、病例來源不做限制。

1.3 干預措施 對照組采用常規治療（包括利尿劑、血管擴張劑、洋地黃劑、β 受體阻滯劑、強心劑等）基礎上只聯合血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）或芪藶強心膠囊；觀察組在常規治療（包括利尿劑、血管擴張劑、洋地黃劑、β受體阻滯劑、強心劑等）基礎上聯合血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）和芪藶強心膠囊。

1.4 結局指標 本研究結局指標：①總有效率、②6分鐘步行試驗（6MTW）、③左心室射血分數（LVEF）、④左心室舒張末期內徑（LVEDD）、⑤腦鈉肽（BNP）等。

2 文獻排除標準

非臨床隨機對照試驗文獻；重復發表的文獻；實驗研究文獻；無關鍵指標的文獻；不能獲取全文的文獻。

3 檢索策略

計 算 機 檢 索 知 網（CNKI）、維 普（VIP）、萬 方（WanFang）、Pubmed、Cochrane library等數據庫自建庫至2020年3月27日有關芪藶強心膠囊聯合ACEI/ARB藥物治療慢性心力衰竭（CHF）的臨床隨機試驗。檢索采用主題詞和自由詞相結合方式。中文檢索詞包括：芪藶強心膠囊、血管緊張素轉換酶抑制劑、普利、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、沙坦、慢性心力衰竭、慢性心衰、心力衰竭等；英文檢索詞有Qili Qiangxin Capsule、ACEI、Angiotensin-converting enzyme inhibitor、ARB、Angiotensin receptor blocker、Chronic heart failure 、CHF。手工檢索其他文獻及會議資料。

4 文獻篩選與資料提取

檢索獲取得所有文獻由2名研究人員根據納入、排除標準獨立篩選文獻，若在篩查過程中遇到分歧時與第3位研究文員協商討論裁決。提起的文獻資料主要內容包括① 納入研究的基本信息：包括作者姓名、發表年份；② 研究對象的基本特征：包括樣本量、年齡；③ 干預措施的具體細節及療程；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 本研究納入結局指標的數據。

5 納入研究的偏倚風險評價

采用 Cochrane 系統評價手冊5.3 中關于 RCT 的偏倚風險評價工具對納入的8篇文獻進行評價：① 隨機方法是否正確；② 分配是否隱藏；③ 對受試者和研究者是否采用盲法；④ 結果數據的完整性；⑤ 是否有選擇性報告研究結果；⑥ 其他偏倚來源。由 2 位評價員獨立進行偏倚風險評價，并交叉核對結果，如遇分歧，討論解決。

6 統計學方法

采用 RevMan 5.3 統計軟件進行 Meta 分析，對連續性變量的結局指標采用均數差（MD）為效應指標，對二分類變量的結局指標則采用比值比（OR）或（RR）為效應指標，各效應量均給出點估計值及95%CI。納入研究結果之間的異質性均采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），并結合I2判定異質性的大小。若異質性檢驗結果I2＜50%，則采用固定效應模型進行Meta分析；若異質性檢驗結果I2≥50%，則說明各研究結果間存在統計學異質性，需進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床和方法學的異質性后，采用隨機效應模型進行Meta分析。敏感性分析為依次剔除單個研究后，重新進行Meta分析，并評估剔除后結果與原合并結果的差異。發表偏倚通過繪制漏斗圖直觀判斷。Meta 分析的檢驗水準設為α=0.05。

結 果

1 文獻檢索流程及結果

本研究通過計算機檢索共檢索到相關文獻41篇，其他途徑檢索到相關文獻0篇，剔除重復文獻12篇，閱讀題目和摘要后剔除文獻16篇（干預措施不符的文獻8篇、綜述或評述文獻8篇、動物實驗文獻6篇），閱讀全文后篩除文獻5篇（無關鍵指標文獻4篇、無法獲取全文文獻1篇），最終納入文獻 8 篇[10-17]，文獻篩選流程見圖1。

2 納入文獻的基本特征

本研究最終納入 8 篇 RCT 研究文獻，所有研究對象的資料包括樣本量、年齡、性別、干預措施、療程、NYHA 分級、結局指標等，見表 1。

3 納入研究的文獻質量評分

對納入的8 篇文獻由 2 名研究員采用改良后Jadad 量表進行文獻質量評價，評價后發現質量較低，見表2。

4 納入研究的偏倚風險評價

本研究對納入的 8 篇研究均進行了偏倚風險評價，見表 3，圖 2。

5 Meta 分析結果

圖1 文獻篩選流程

5.1 6分鐘步行試驗分析 本研究共納入4篇文獻[14-17]，納入研究結果之間存在異質性（P=0.0004，I2=84%），故采用隨機效應模式進行Meta分析。結果顯示芪藶強心膠囊聯合 ACEI 或ARB 類藥物在提高 CHF 患者 6MTW 距離方面明顯優于對照組，差 異 有 統 計 學 意 義（MD=54.78，95%[36.68，72.88]，P＜0.00001），見圖 3。

5.2 LVEF 分析 本研究共納入 8 篇文獻[10-17]，納入研究結果之間存在異質性（P＜0.00001，I2=95%），故采用隨機效應模式進行 Meta 分析。結果顯示芪藶強心膠囊聯合 ACEI 或ARB 類藥物在提高 CHF 患者的 LVEF 方面明顯優于對照組，差異有統計學意義（MD=4.96，95%[1.96，7.97]，P=0.001），見圖 4。

表2 改良Jadad量表評價文獻質量

表3 納入研究的偏倚風險評價結果

圖2 偏倚風險評價圖

圖3 觀察組與對照組6MTW比較的Meta分析

圖4 觀察組與對照組 LVEF 比較的 Meta 分析

5.3 BNP 分析 本研究共納入 3 篇文獻[13，15，16]，納入研究結果之間存在異質性（P＜0.00001，I2=100%），故采用隨機效應模式進行 Meta 分析。結果顯示，與對照組相比，芪藶強心膠囊聯合 ACEI 或 ARB 類藥物在降低 CHF 患者的 BNP 方面無顯著療效，差異無統計學意義（MD=-137.49，95%[-290.92，15.94]，P=0.08），見圖5。

圖5 觀察組與對照組 BNP 比較的 Meta 分析

5.4 總有效率分析 本研究共納入 5 篇文獻[13，15-18]，納入研究結果之間存在異質性（P=0.87，I2=0%），故采用固定效應模式進行 Meta 分析。結果顯示，芪藶強心膠囊聯合 ACEI 或 ARB 類藥物在提高 CHF 患者的臨床總有效率方面明顯優于對照組，差異有統計學意義（OR=5.41，95%[1.98，5.74]，P＜0.00001），見圖 6。

6 發表偏倚分析

采用漏斗圖法對芪藶強心膠囊聯合 ACEI 或ARB 治療CHF患者的臨床總有效率進行發表偏倚分析，結果顯示漏斗圖呈左右不對稱分布，提示存在發表偏倚，見圖7。

圖6 觀察組與對照組總有效率比較的 Meta 分析

圖7 臨床總有效率漏斗圖

討 論

《中國心力衰竭診斷和治療指南 2018 》[1]指出CHF 是各種心臟疾病的晚期階段，死亡率和再住院率居高不下。在 CHF 病程中，依據心衰的高發危險因素、心臟結構性或功能改變、CHF相關癥狀或體征、難治性終末期階段等臨床指標，將CHF分為階段 A（前心力衰竭階段）、階段 B （前臨床心衰階段）、階段C（臨床心衰階段）、階段D（難治性終末期心力衰竭階段）。研究發現[3，19]心衰的發病率和患病率均隨年齡增加，≥80歲的人群心衰患病率可近12%，而高齡又是 CHF 患者心功能惡化和再入院的高風險因素，可見CHF的防治是老齡化時代的一項嚴峻挑戰。CHF的[20，21]發病機制較為復雜，其中RAAS 系統是促進心力衰竭、心肌重塑與加重心肌損傷的重要機制，故抑制 RASS 的過度激活是治療心室重塑的主要措施。研究發現，血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）與心肌細胞肥大、心肌基因、血管緊張素Ⅱ受體（AT1）的表達相關。研究發現[21-24]血管緊張素轉換酶機制劑（ACEI）可以抑制血管緊張素Ⅰ（AngⅠ）向高活性 AngⅡ 的轉變，從而減少 AngⅡ 的生成；而血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）和 AngⅡ 競爭性與 ATⅠ 結合，，從而阻斷AngⅡ 與 ATⅠ 結合，最終通過降低左心室舒張末期壓力、

冠狀動脈阻力增加心肌供血；此外，ACEI 和 ARB類藥物通過改善血流動力學，減輕心臟負荷，從而改善心功能。中醫學以陰陽、五行、精氣血津液、藏象、經絡等學說為基本理論，整體觀念為指導思想[25]，強調辨證論治，根據患者疾病進程中不同階段的病理屬性施治。而氣虛陽微為本、血瘀水停為標的病理屬性[26，27]貫穿于 CHF 患者的始終。芪藶強心膠囊復方制劑中黃芪、人參、附子、桂枝等四味中藥相配具有益氣溫陽之功；丹參、紅花、桂枝具有活血化瘀通絡之效；葶藶子、澤瀉能利水消腫；香加皮、陳皮兩味中藥能行氣的作用，從而達到補氣而不滯氣的效果。本研究對納入的 9 篇文獻通過 Meta 分析發現，與對照組相比，芪藶強心膠囊聯合 ACEI 或 ARB對 CHF 患者6MTW、LVEF、LVEDD、臨床總有效率等指標具有顯著的改善作用異；而在降低血清 BNP 水平方面，芪藶強心膠囊聯合 ACEI 或 ARB 與對照組無顯著差異。分析文獻后發現王寶中等研究中未描述研究對象的年齡、性別等資料，而且 BNP 指標的標準差較大，因此推測，芪藶強心膠囊聯合 ACEI 或 ARB 對 CHF 患者BNP 無明顯降低作用的原因可能是統計學因素所導致。綜上可見，芪藶強心膠囊聯合 ACEI 或 ARB 對提高 CHF 患者的臨床療效具有顯著作用。

本研究納入的 9 文獻存在質量較低、文獻的樣本量較小、文獻中的用藥劑量及療程不一致、存在發表偏倚等問題，故所得結果存在一定的應用局限性，因此在后期的研究中還需大樣本、高質量的臨床隨機對照試驗進一步循證學研究。