編委推薦

編委推薦

Molecular Cell | R-2HG通過靶向FTO/m6A/ PFKP/LDHB來抑制白血病細胞的有氧糖酵解

為適應腫瘤組織中復雜的微環境以及維持細胞快速生長的需要，腫瘤細胞必須改變代謝模式，即代謝重編程，其中最重要的就是有氧糖酵解。R-2羥基戊二酸(R-2HG)是異檸檬酸酸脫氫酶IDH突變體的代謝產物，曾被報道具有一定的抗腫瘤效果，然而其對腫瘤代謝的影響尚不清楚。美國希望之城國家醫學中心的陳建軍與蘇瑞研究團隊發現R-2HG可以通過靶向m6A修飾來抑制白血病細胞的有氧糖酵解，從而發揮抑癌作用(2021年1月11日在線發表, doi: 10.1016/j.molcel.2020.12.026)。在R-2HG敏感的白血病細胞中，R-2HG抑制了α酮戊二酸依賴的雙加氧酶FTO的m6A去甲基化酶活性，增加了磷酸果糖激酶(phosphofructokinase platelet，PFKP)和乳酸脫氫酶B(lactate dehydrogenase B，LDHB)mRNA的m6A甲基化水平，導致PFKP和LDHB的mRNA降解和有氧糖酵解的抑制。該研究揭示了R-2HG和RNA修飾通過靶向腫瘤代謝抑制腫瘤發生發展的新機制，為靶向糖酵解的白血病治療提供了新思路和臨床指導意義。■推薦人：李珊珊

Nature | Genome Research | GigaScience: 動物性染色體演化的多樣性

許多動植物物種通過一對性染色體決定性別，而性染色體在兩性之間通常也顯示出基因組組成和染色體形態的顯著差異。例如人類的男性擁有一對XY染色體，女性則擁有一對XX染色體，其中Y染色體要比X染色體小很多，所含有的基因數目僅為50個左右，遠遠少于X染色體的1500個基因。這一生物界普遍存在的現象被稱之為Y染色體的退化，主要是由于X和Y染色體之間的大部分區域無法進行同源重組，導致Y染色體不斷積累的有害突變無法清除而導致。2021年1月6日，浙江大學生命科學研究院周琦教授以通訊作者或者共同通訊作者在、和上在線發表3篇文章，挑戰了對動物性染色體形態和演化模式的一般看法。

單孔目哺乳動物鴨嘴獸的雄性具有5對XY染色體，在減數分裂過程中并不發生兩兩配對，而是發生染色體之間的頭尾配對，并形成獨特的鏈式結構。早在2008年發表的鴨嘴獸的基因組來源于雌性個體，通過傳統的Sanger測序法完成，既沒有Y染色體的序列，絕大多數序列也沒有染色體的信息。華大基因與丹麥哥本哈根大學張國捷實驗室、澳大利亞Adelaide大學Frank Grutzner實驗室與周琦實驗室形成國際合作團隊，利用第三代長讀長PacBio測序技術，以及染色體構象捕獲Hi-C技術共同完成了高精度的雄性鴨嘴獸的基因組圖譜。該研究結果發現鴨嘴獸的祖先很可能擁有由10條染色體組成的環狀染色體復合體，并在獲得性別決定基因以后，通過染色體的重組抑制形成了今天的鏈式結構(2021年1月6日在線發表，doi: 10.1038/ s41586-020-03039-0)。

周琦教授團隊獨立領導的另外兩項工作，用類似的新的基因組測序技術解碼了北京鴨(2021年1月6日在線發表，doi: 10.1093/gigascience/ giaa142)和澳洲鴯鹋(2021年1月6日在線發表，doi: 10.1101/gr.271569.120)的全基因組和性染色體序列。這兩類廣泛分布的家禽物種，也是研究性染色體演化的獨特模型。與人類或者雞等模式動物的性染色體相比較，澳洲鴯鹋的性染色體幾乎就像一對常染色體，大小和基因數目差別不大，代表了性染色體演化的早期階段。而北京鴨的性染色體退化程度也沒有雞或者人類的性染色體劇烈，代表了性染色體演化的中期階段。所以研究這些不同的物種，標定了性染色體演化的不同時間點。研究發現在鴯鹋的性染色體有同源區段未發生大規模的基因丟失，但是染色體的三維構象發生了變化，提示染色體構象的改變有可能是性染色體最終發生大規模退化的前提。■推薦人：施鵬

PNAS | 發現控制生菜結球性狀關鍵基因

蔬菜食用器官葉片結球是馴化選育而成的特有優良性狀，但控制葉片結球的分子機制卻不十分明確。華中農業大學匡漢暉課題組通過構建結球生菜與羅馬生菜(不結球生菜)后代分離群體，成功利用正向遺傳學方法鑒定了控制生菜結球的主效基因(2020年12月29日發表，doi: 10.1073/pnas. 2019698117)。研究發現在結球生菜中基因的第一個外顯子存在CACTA-like 轉座子的插入。CACTA-like 轉座子更像是一個從頭合成的啟動子，

它不僅顯著增強了基因的表達，還改變了基因的表達模式。進一步的分子生物學研究表明，LsKN1蛋白與不對稱葉基因LsAS1啟動子結合并抑制其表達是控制生菜結球的關鍵。一直以來葉球形成被認為是多基因控制的數量性狀，而該研究成功確定了其主效控制基因，還揭示了一個不同尋常的基因上調表達調控的模式。研究結果不僅加深了人們對葉片分化及發育內在分子機制的認識，同時也為結球蔬菜品種選育奠定了科學基礎。■推薦人：許勇

Science | 基于分子網絡從iPSC衍生細胞中篩選治療心臟瓣膜疾病的候選藥物

利用人類誘導的多能干細胞(induced pluripotent stem cell, iPSC)和基因編輯技術的方法將有望通過直接篩選文庫來評估人類疾病相關細胞中的基因網絡校正。美國Gladstone心血管疾病研究所Deepak Srivastava研究團隊通過靶向RNA-seq繪制了NOTCH1(N1)雜合性缺失iPSC和通過基因編輯修復該位點iPSC分化的內皮細胞異常基因網絡，進而開發了一種機器學習方法，可在常見的主動脈瓣相關性心臟病誘導多能干細胞(iPSC)疾病模型中高效識別可廣泛糾正失調的基因網絡的小分子(2020年12月10日在線發表，doi: 10.1126/science.abd0724)。根據篩選出的最有效治療候選小分子XCT790進行的基因網絡校正可廣泛應用于患者來源的散發鈣化性主動脈瓣疾病內皮細胞，在小鼠模型體內的試驗表明這種治療方案足以預防和治療NI依賴性主動脈瓣膜疾病。因此，確定人類疾病的驅動基因調控網絡，繪制人類疾病中失調的基因調控網絡圖譜將有助于設計一種針對核心疾病機制的網絡校正療法。■推薦人：謝小冬

Cell | 人轉錄因子T-bet調控參與分枝桿菌免疫應答的先天和先天樣適應性IFN-γ免疫

免疫相關單基因先天錯誤(monogenic inborn errors of immunity, IEI)在遺傳上呈現異質性(至少16個基因和31個等位位點)，但生理表型相同，均為gamma干擾素(interferon gamma, IFN-γ)介導的免疫缺陷。分枝桿菌病的孟德爾易感性(Mendelian susceptibility to mycobacterial disease, MSMD)是先天遺傳缺陷，對弱毒分枝桿菌如疫苗–卡介苗(Bacille Calmette-Guérin, BCG)或環境分枝桿菌(environmental mycobacteria, EM)選擇性易感。分枝桿菌病與人體先天IFN-γ免疫應答缺陷有關。但是，一半的MSMD患者尚未找到具體的突變基因，MSMD患者IFN-γ產生缺陷的細胞基礎也不清楚。尋找MSMD涉及的新基因和免疫細胞網絡，有助于進一步解釋MSMD的分子基礎。2020年12月8日，美國洛克菲勒大學的Jean-Laurent Casanova實驗室報道了MSMD的一個新基因—(T-box protein 21, T-box, expressed in T cells, T-bet) (doi:10.1016/j.cell.2020.10.046)。這是一個c.466_ 471delGAGATGinsAGTTTA插入缺失變異(insertion and/or deletion, indel)的純合子(homozygosity)。作者利用omni-ATAC-seq和CpG甲基化芯片發現T-bet通過改變染色質可及性(chromatin accessibility)和CpG甲基化調控IFNG基因的表達。單細胞轉錄組發現了T-bet缺陷的分枝桿菌病患者外周血中分枝桿菌應答的天然殺傷細胞(natural killer, NK)，恒定自然殺傷T細胞(invariant NKT, iNKT)，黏膜相關恒定T細胞(mucosal-associated invariant T, MAIT)，Vd2+gd T淋巴細胞，對分枝桿菌不應答的經典TH1淋巴細胞等的數量顯著降低。痕量的這些細胞也產生異常微量的IFN-γ。其他淋巴細胞亞群發育正常，但是產生的IFN-γ水平也很低。例外的是CD8+ab T和非經典的CD4+ab TH1*淋巴細胞，當分枝桿菌抗原刺激時，這兩類細胞產生的IFN-γ水平與正常人無異。人T-bet缺陷導致天然免疫細胞(NK)和類似天然的適應性免疫細胞(innate-like adaptive lymphocytes, 如iNKT、MAIT和Vd2+ gd T細胞)發育異常，并導致它們產生更少的IFN-γ。分枝桿菌特異性產生IFN-γ的適應性免疫細胞(如適應性CD8+ ab T細胞和CD4+ ab TH1*細胞)不能拯救該缺陷。作者同時發現T-bet缺陷患者的表型與T-bet缺失小鼠部分相同，但是在易感的細菌種類方面顯著少于小鼠。人T-bet是針對分枝桿菌的先天免疫(NK細胞)和先天樣適應性免疫(iNKT, MAIT和Vd2+gd T細胞)所必需，但對于分枝桿菌的經典、純適應性免疫(CD4+TH1*和CD8+ab T細胞)是冗余的。■推薦人：謝建平

Nature Plants | 玉米75.5 Mb倒位的定向回復開啟基因組模塊化編輯時代

以CRISPR/Cas系統為基礎的基因編輯工具的興起和快速發展使得基因、表達和表觀層面的精準調控成為可能，但是染色體層面的編輯最近才開始有相關報道。自然變異中的染色體重排(chromoso-mal rearrangements, CRs)是由染色體上的DNA雙鏈斷裂(double strand breaks, DSBs)誘發，由同源重組修復(homology-directed repair, HDR)或者非同源末端連接(nonhomologous end-joining, NHEJ)途徑修復形成的，包含倒位(inversion)、易位(translocation)、重復(duplication)和刪除(deletion)等多種變異類型。CRs的發生往往伴隨著減數分裂中交換(crossover, CO)的抑制，也會對物種形成和適應性分化產生重要影響。因此，定向調控植物CRs可以快速實現有利性狀的連鎖以及固定或者有害連鎖的斷開，這對于新物種的快速馴化和已有作物理想性狀的快速積累和固定具有重要意義。

最近美國科迪華(Corteva)公司科學家Sergei Svi-tashev博士通過玉米高質量泛基因組(Pan-genome)的組裝發現了優良自交系PH1V5T中的一個75.5 Mb的臂間倒位(pericentric inversion)，并通過CRISPR/ Cas9介導的位于該倒位兩側的兩個DSB，經由NHEJ途徑定向回復了這一自然發生的倒位(2020年12月7日在線發表，doi: 10.1038/s41477-020-00817-6)。該工作證實了Mb級別的CRs精準調控的可行性，展示了基因組模塊化編輯的未來，為優良等位基因單倍型的積累和固定提供了新思路，也為有害連鎖的打破開辟了新途徑。

值得強調的是，要實現CRs的定向編輯需要以下的技術支撐：(1)候選靶點層面，需要有高質量的泛基因組支持候選CRs的挖掘和靶點設計；(2)轉化平臺，需要克服基因型依賴的轉化瓶頸，例如該研究中以已發表的控制形態發生的轉錄因子和打破了玉米轉化的基因型限制，直接實現了非常用轉化受體PH1V5T的轉化；(3)編輯效率的提升，現有的已報道的CRs編輯的實現大都是通過誘導DSB，然后再在后代中大量篩選，因而CRs的成功創制率很低(例如該研究的效率約為1/500)；而干擾DSB發生后的修復途徑將是提升效率的有效方案之一。■推薦人：嚴建兵

Nature Cell Biology | 發現復制壓力下細胞核中的F-actin抑制細胞核畸變從而促進復制叉修復的機制

DNA在復制過程中常常遭遇來自細胞內外的復制壓力，為了維持復制叉的穩定性，細胞通過復制壓力應答來應對復制過程中遭遇的障礙。纖維狀肌動蛋白(Filamentous actin, F-actin)主要存在于細胞質中，由單體肌動蛋白聚合而成并參與細胞骨架的形成，為細胞形態提供支持。有研究表明細胞核中也存在F-actin，在G1期，F-actin通過招募前起始復合物亞基參與DNA復制過程，但是細胞核骨架重排以及actin或mTOR是否參與復制壓力應答目前尚不清楚。澳大利亞悉尼大學Anthony J. Cesare 實驗室通過活細胞和超分辨率成像等實驗手段，發現了細胞核內特異性的F-actin在復制壓力應答中的作用(2020年11月30日在線發表，doi: 10.1038/s41556- 020-00605-6)。為了應對復制壓力，ATR和mTORC1調控WASP和ARP2/3依賴的核actin多聚化為F-actin，通過改變核骨架結構抑制細胞核畸變，允許響應復制壓力應答的復制灶沿核內肌動蛋白纖維移動，從而促進復制叉修復。該研究表明細胞核中的F-actin在復制壓力下可以促進復制叉修復，抑制染色體和有絲分裂異常，為腫瘤的化學治療提供了新的靶標。■推薦人：黃俊

Science | 解析鹿眼蛺蝶發育可塑性的遺傳機制

發育可塑性使同一種基因型響應不同的環境信號而產生不同的表型。鹿眼蛺蝶()的翅膀花紋即具有發育可塑性，其在不同的日照和溫度條件下會分別展現淺褐色或暗紅色兩種表型。美國康奈爾大學Reed實驗室培養和建立了鹿眼蛺蝶的家系，通過多組學的研究方法對控制其翅膀表型可塑性的遺傳機制進行研究，鑒定到3個參與可塑性調控的基因、、(2020年11月6日在線發表，doi: 10.1126/science.aaz3017)。通過CRISPR/Cas9介導的基因編輯進行功能驗證，發現失活這3個基因均可影響紅色表型的發生。作者進一步發現自然選擇作用在3個基因的順式調控元件，進而提出了多基因參與調控發育可塑性的演化模型，展示了季節性可塑性由順式調控元件的變化介導的快速演化。■推薦人：張蔚