食管癌腦轉移的危險因素及生存分析*

梁君蓉，周永強，劉彥君，胡康，李春燕，鄒百倉

（1.聯勤保障部隊第九八七醫院 消化內科，陜西 寶雞721004；2.西安交通大學第二附屬醫院 消化科，陜西 西安610303）

食管癌發病率居我國惡性腫瘤的第5 位，早期病情隱匿，超過50%患者在確診時已出現轉移，但關于腦轉移的報道卻很少見[1]。雖然食管癌腦轉移的發生率不高，但是惡性程度大，預后較差，盡管積極治療，中位生存時間也不足10 個月，而目前臨床對其認識仍然不足，在早期防治上未形成統一意見[2]。由此可見，認識食管癌腦轉移的危險因素，對早期發現腦轉移、制定合理治療方案，以增加生存獲益至關重要。近年來國外研究發現，食管癌腦轉移的發生率逐年升高，可能受年齡、分期、病理類型等因素影響，早期發現對治療方案的選擇有決定性作用[3-4]。隨著國內食管癌治療的規范化及影像學技術的進步，針對食管癌腦轉移的相關研究越來越多，但多為病例報告，缺乏大樣本的臨床研究，難以對其病因和臨床病理特征有進一步認識。本研究回顧性分析2 563 例食管癌患者的臨床資料，對食管癌腦轉移的相關因素進行單因素和多因素分析，并隨訪觀察食管癌腦轉移患者的生存狀況，以指導臨床診治。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2005年1月—2019年1月西安交通大學第二附屬醫院收治的2 563 例食管癌患者的臨床資料。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準①食管癌初診患者；②在西安交通大學第二附屬醫院接受食管癌的全部治療；③不合并其他嚴重致死性疾病；④腦轉移患者經切除標本病理活檢確診或綜合臨床表現、顱內MRI、CT 等影像學確診；⑤臨床資料、病理信息和隨訪數據齊全。

1.2.2 排除標準①診斷不明確或無組織病理證實為食管癌者；②有惡性腫瘤病史者；③伴有其他部位的惡性腫瘤者；④既往接受手術、放射治療（以下簡稱放療）或化學藥物治療（以下簡稱化療）者；⑤失訪者。

1.3 數據采集

1.3.1 臨床資料性別、年齡、吸煙史、飲酒史、腫瘤家族史。

1.3.2 病理特征病理類型、原發部位、T 分期、N 分期、顱外轉移、伴肺轉移、伴肝轉移；病理類型分為腺癌、鱗癌和其他；原發部位分為食管上1/3、食管中1/3、食管下1/3、食管胃交界處；使用食管超聲內鏡評價食管癌TNM 分期，參照美國癌癥聯合會2010年第七版的分期[5]標準，并依據食管腫瘤浸潤至食管壁的不同層次進行T 分期，T 分期分為T1～3期和T4期，T4期為侵及臨近臟器組織，與其分界不清；N 分期分為N0期、N1期和N2期、N3期。

1.3.3 隨訪以門診復查或電話的方式隨訪，每隔3 個月隨訪1 次，截止時間為2020年9月30日，記錄患者生存狀況、確診時間、死亡時間或末次隨訪時間，生存時間定義為確診時至死亡或末次隨訪的時間。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 22.0 統計軟件。計數資料以構成比或率（%），比較用χ2檢驗；采用Kaplan-Meyer法繪制生存曲線，比較用Log-rank χ2檢驗和Mann-WhitneyU檢驗；影響因素分析采用多因素Logistic 回歸模型，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 食管癌腦轉移危險因素的單因素分析

2 563 例食管癌患者中，腦轉移48 例（1.87%）。腦轉移組與非腦轉移組患者的年齡、病理類型、T 分期、N 分期、顱外轉移發生率、伴肺轉移發生率、伴肝轉移發生率比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 食管癌腦轉移危險因素的單因素分析 例（%）

2.2 食管癌腦轉移危險因素的多因素分析

選擇單因素分析中差異有統計學意義的7 個影響因素即年齡（≤55 歲賦值為0，＞55 歲賦值為1）、病理類型（腺癌賦值為0，鱗癌賦值為1，其他賦值為2）、T 分期（T1～3期賦值為0，T4期賦值為1）、N 分期（N0期、N1期賦值為0，N2期、N3期賦值為1）、是否顱外轉移（否賦值為0，是賦值為1）、是否伴肺轉移（否賦值為0，是賦值為1）、是否伴肝轉移（否賦值為0，是賦值為1）作為自變量，以腦轉移為因變量，引入標準和剔除標準分別為0.05 和0.10，進行多元逐步Logistic 回歸分析，結果顯示T4期[=1.897（95%CI：1.024，3.925）]、N2期 和N3期[=1.905（95% CI：1.025，3.816）]、伴肺轉移[=2.254（95% CI：1.254，6.682）]均是發生食管癌腦轉移的獨立危險因素（P＜0.05）。見表2。

表2 食管癌腦轉移危險因素的多因素分析參數

2.3 食管癌腦轉移的生存分析

2 563 例食管癌患者中，失訪146 例，隨訪2 417例；其中腦轉移組46例、非腦轉移組2 371例，隨訪率為94.30%，中位隨訪時間32.6 個月（2～107 個月）。腦轉移組和非腦轉移組患者的中位生存時間分別為8.5 個月和61.4 個月，腦轉移組患者中位生存時間短于非腦轉移組。腦轉移組與非腦轉移組1年生存率分別為18.64%和86.93%，采用Log-rank χ2檢驗，差異有統計學意義（χ2=12.625，P=0.000），腦轉移組低于非腦轉移組。見圖1。

圖1 兩組患者的生存時間曲線

2.4 食管癌腦轉移患者臨床特征、治療方式選擇對中位生存時間的影響

共46 例食管癌腦轉移患者獲得隨訪。不同腦轉移數目、原發灶控制效果、顱外轉移、KPS 評分、治療方式的食管癌腦轉移患者中位生存時間比較，經Mann-WhitneyU檢驗，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 食管癌腦轉移患者臨床特征、治療方式選擇對中位生存時間影響的單因素分析

2.5 食管癌腦轉移患者中位生存時間影響因素的多因素分析

選擇單因素分析中有統計學意義的5 個影響因素即腦轉移數目（＜3 個賦值為0，≥3 個賦值為1）、原發灶控制穩定（否賦值為0，是賦值為1）、顱外轉移（否賦值為0，是賦值為1）、KPS 評分≥70 分（否賦值為0，是賦值為1）、治療方式（非手術單一治療賦值為0，手術綜合治療賦值為1，放療綜合治療賦值為2）作為自變量，以中位生存時間為因變量，引入標準和剔除標準分別為0.05和0.10，進行多元逐步Logistic回歸分析，結果顯示腦轉移數目≥3個[=0.105（95%CI：0.054，0.287）]、原發灶控制不穩定[=0.421（95%CI：0.369，2.513）]均是影響食管癌腦轉移患者中位生存時間的獨立危險因素（P＜0.05），而手術綜合治療是保護性因素[=0.915（95% CI：0.998，1.245）]。見表4。

表4 食管癌腦轉移患者中位生存時間影響因素的多因素分析參數

3 討論

食管癌是常見的惡性腫瘤之一，出現腦轉移后預后很差[6]。研究食管癌腦轉移的危險因素和生存特點，有助于指導治療和延長生存時間。鑒于食管癌腦轉移的發生率較低，早期病情隱匿，及早準確地評估其發生的可能性，對治療策略的制定起決定性作用。既往國外研究顯示，食管癌腦轉移可能與原發癌灶大小、淋巴結轉移、病理類型等因素有關[7]。國內關于食管癌腦轉移的病例報告顯示，食管癌腦轉移與顱外轉移有關[8]。本研究分析了食管癌的臨床特征與腦轉移的關系，發現T4期、N2期和N3期、伴肺轉移均是發生食管癌腦轉移的獨立危險因素。究其原因，考慮如下：①T4期、N2期和N3期患者的食管癌侵襲能力強，腫瘤負荷大，癌細胞更易脫落，經與食管相通的椎靜脈系統進入顱內循環[9]；②肺轉移灶癌細胞可經肺循環介導進入左心房，經體循環散播至腦部[10]。因此在術前應該重視對食管癌患者腦轉移的預測和評估，警惕是否存在顱內壓升高、定位癥狀和癲癇，重點對T4期、N2期和N3期、伴肺轉移病例進行顱內MRI 檢查，為患者的個體化診治助力，增加生存獲益。

食管癌腦轉移患者的治療決策主要取決于腦轉移灶數目和原發灶控制情況，但總的來說，積極手術結合全腦放療或化療，有利于改善生存狀況[11]。本研究中，獲得隨訪的46 例食管癌腦轉移患者均經規范化治療，結果顯示，食管癌腦轉移患者的預后明顯差于非腦轉移患者。GARBER 等[12]研究表明食管癌腦轉移是影響患者生存時間的重要危險因素，與本研究結果相符。這說明食管癌腦轉移的治療更為棘手，總體生存狀況較差。有研究顯示，初診食管癌腦轉移患者的預后極差，中位生存時間＜6 個月[13]。在本研究中，腦轉移患者的中位生存時間為8.5 個月，短于非腦轉移組患者（中位生存時間為61.4 個月）；與此同時，腦轉移組1年生存率明顯低于非腦轉移組，提示是否伴有腦轉移是影響食管癌患者預后的一個重要因素。CHABOT 等[14]研究認為，食管癌腦轉移常提示預后不良，可嚴重影響患者生存期和預后，亦與本研究結果相符。由此意味著，在確診食管癌時，推薦行常規頭部影像學篩查，以早期診斷腦轉移。值得注意的是，食管癌腦轉移患者的生存狀況并不全與腦部病灶有關，可循此思路研究和探討食管癌腦轉移患者生存時間的影響因素，為制定更嚴密的治療和隨訪方案提供依據。

腦轉移是晚期食管癌的重要表現和主要的致殘、致死原因，關于食管癌腦轉移的治療，尚缺乏規范的治療模式，生存狀況存在明顯個體差異[15]。姑息治療是食管癌腦轉移的主要治療策略，以全腦放療為主，在延長生存時間上仍有很大進步空間[2]。食管癌腦轉移患者生存時間與臨床特征和治療方式選擇密切相關。MIYATA 等[16]研究顯示，腦轉移灶占位效應和原發灶控制效果均是影響食管癌腦轉移患者生存狀況的主要影響因素。在本研究顯示，腦轉移數目≥3 個、原發灶控制不穩定均是影響食管癌腦轉移患者中位生存時間的獨立危險因素，其中手術綜合治療是保護性因素，與上述研究結果相似[16]。由此可見，單發腦轉移且原發灶控制穩定的食管癌腦轉移患者，首選手術綜合治療，有望延長生存期。LAUKO 等[17]研究顯示，初診單發食管癌腦轉移患者可采用手術切除結合全腦放療。國內單發實性腦轉移瘤患者接受手術治療的比例極低，原因可能在于臨床醫師對手術治療持保守態度、手術風險大、患者全身功能狀態差、多發轉移[18]。筆者結合臨床實踐，認為原發灶控制穩定、一般情況較好的單發食管癌腦轉移患者適合手術切除治療結合輔助放療或化療。

綜上所述，T4期、N2期和N3期、伴肺轉移的食管癌患者更容易發生腦轉移，生存狀況較差，手術綜合治療在增加生存獲益上具有優勢。當然，本研究亦存在不足，如采取回顧性研究，難免存在一定偏倚，且腦轉移病例數不多，未根據食管癌腦轉移的危險因素建立預測模型，有待日后開展大規模多中心的前瞻性對照研究，深入分析與食管癌腦轉移及其預后相關的危險因素，指導臨床治療。