MAPK信號通路介導生物機械微刺激促進骨結合的機制

葉鑫健 姜禾 孟圓夢 湯心怡

摘要：生物機械微刺激作為一種短期、無創、簡便、不良反應少的生物物理療法受到廣泛關注，越來越多的實驗證明其可能作為促進口腔種植體骨結合的一種新的治療選擇。但其作用于種植體周圍的作用機制仍未得到系統闡明，有研究證實MAPK信號通路可能在其促進種植體表面成骨細胞粘附及骨形成的過程中起到重要作用。本文就生物機械微刺激的種類、MAPK信號通路及其可能作用機制進行簡要概述，以期推進機械微刺激的基礎研究及臨床應用。

關鍵詞：生物機械微刺激;種植體周圍骨;骨結合;MAPK信號通路

骨結合（osseointegration）是指埋植在體內的鈦種植體與骨組織之間的一種穩定牢固的結合方式，最早由Branemark教授提出，是現代口腔臨床種植的理論基礎[1]。眾多研究證實，即刻種植即可形成骨結合，并能支持種植義齒的修復，已成為近年來口腔臨床種植修復的發展趨勢之一。盡管即刻早期種植修復成功率較高，但由于周圍組織骨結合不足而導致臨床種植失敗也時有發生。同時，骨質疏松癥、糖尿病等引發的頜骨骨量減少，也給種植修復帶來了巨大挑戰[2]。骨質疏松是一種以骨量低下、骨微結構破壞、骨脆性增加為特征的全身性疾病，患者常伴隨出現骨質疏松性骨缺損[3]。它是骨科手術中種植失敗最常見的危險因素之一，若無適當的處理，受損的骨可能會進一步增加種植體的松動。

1 生物機械微刺激的分類

19世紀Julus教授提出骨質沉積及骨形態受生物應力機制調節，自此人們開始對作用于骨和骨骼肌的不同形式力學刺激進行生物力學方面的研究[8]。其中，生物機械微刺激被報道可以促進種植體骨結合。機械微刺激可分為振動波和脈沖。前者以低幅度高頻率（low-magnitude high-frequency，LMHF）振動波為代表，它是指可引起受力組織發生微應變（≤10 με）或產生加速度（≤0.56 g），振動頻率在10-100 Hz的機械微刺激[4]。低強度脈沖超聲（low-intensity pulsed ultrasound，LIPUS）是指強度低于50 w/cm2且頻率高于10 kHz的生物脈沖，可作為聲波傳遞到活體組織[5]。

2 MAPK信號通路

MAPK系列是指參與細胞內若干信號轉導的重要級聯過程的一系列酶，主要包括 MAPKKK、MAPKK和MAPK三大類，組成一個依次激活的酶級聯反應過程，其在炎癥與細胞凋亡等應激反應中發揮重要作用。

3 MAPK信號通路介導生物機械微刺激促進骨結合的機制

3.1 促進種植體表面成骨細胞粘附 骨結合成功的基礎是建立骨組織與種植體表面接觸，成骨細胞在種植體表面的附著增殖是骨結合的重要環節。成骨細胞作為維持骨代謝的主要細胞，在種植材料表面的附著、黏附和伸展是細胞和材料的第一期作用，對于細胞后期的增殖和分化至關重要。研究發現，ERK1/2信號轉導通路參與了調控體外培養的牙周膜細胞的成骨分化[6]。此外，ERK1/2和p38MAPK信號通路可能在LMHF振動波成骨中起到一定作用。LMHFV和LIPUS對成骨細胞具有刺激作用，通過組織切片的方法得出，LMHFV和LIPUS的刺激可引起多條MAPK信號通路被激活，使得相關基因蛋白表達改變，促進種植體表面成骨細胞的粘附增殖，為MAPK信號通路介導LMHFV和LIPUS對種植體表面成骨細胞的影響的深刻闡明提供了思路[7]。

3.2 促進種植體周圍骨形成 成骨細胞的增殖和分化能進一步推動形成良好的骨結合界面，因而其在骨組織的改建修復，骨基質的分泌、礦化及合成中也發揮了重要作用。體外研究表明，LIPUS在促進骨結合中有積極作用，其可促進前成骨樣骨細胞增殖，促進其分化、礦化和ALP活性提高，并通過整合素/FAK/PI3K/Akt和ERK信號通路刺激成骨細胞的骨形成[8]。

4 小結與展望

生物機械微刺激作為一種短期、無創、簡便、不良反應少的生物物理療法受到廣泛關注，當下研究已初步證實MAPK信號通路在其促進種植體表面成骨細胞粘附及骨形成的過程中起到重要作用。但現階段有關MAPK信號通路介導生物機械微刺激促進成骨的機制闡明尚不完全，當下也期待著對于生物機械微刺激能有更深入的研究及更廣泛的臨床應用。

參考文獻：

[1]Ye X， Gu Y， Bai Y， et al. Does low-magnitude high-frequency vibration （LMHFV） worth for clinical trial on dental implant？ A systematic review and meta-analysis on animal studies[J]. Front Bioeng Biotechnol， 2021，9：626892.

[2]汪淑華， 孫哲， 厲輝， 等. 低幅高頻振動對比格犬種植體周圍骨愈合和種植體骨整合的影響研究[J]. 上海口腔醫學， 2021，30（1）：17-22.

[3]姚洪春， 吳世軍， 劉正， 等.骨代謝標志物的測定在老年骨質疏松脊柱脆性骨折中的意義[J].檢驗醫學與臨床， 2017，14（20）：3079-3081.

[4]葉鑫健， 汪淑華. 低幅度高頻率振動波對種植體骨結合影響的研究進展[J]. 口腔醫學研究， 2021，37（2）：105-108.

[5]葉鑫健， 白怡婧， 夏思齊， 等. 低強度脈沖超聲在口腔種植中的應用進展[J]. 浙江臨床醫學， 2021，23（7）：1069-1071.

[6]Tan L， Ren Y， Kooten T G V， et al. Low-intensity pulsed ultrasound （LIPUS） and pulsed electromagnetic field （PEMF） treatments affect degeneration of cultured articular cartilage explants[J]. Int Orthop， 2015， 39（3）：549-557.

[7]張建興， 陳云芳， 方東， 等. 口腔種植體周圍炎對頜骨成骨細胞的增殖分化能力的影響研究[J].中華醫院感染學雜志，2016，26（24）：5668-5670.

[8]周紅波， 侯永福， 陳文川， 等. 低強度脈沖超聲促進鈦種植體骨結合的實驗研究[J]. 中華口腔醫學雜志， 2011，46（7）：425-430.

第一作者：葉鑫健（1999- ），研究方向：口腔醫學，E-mail：513270979@qq.com姓名：葉鑫健 、性別：男、出生年月日：1999.03.05、貫籍：浙江省樂清市、民族：漢族、學歷：博士在讀、職稱 ：無、研究方向： 口腔醫學

工作單位：浙江中醫藥大學口腔醫學院;浙江大學口腔醫學院

*共同第一作者：姜禾