經皮超聲電導透入前列地爾在糖尿病足潰瘍治療中的應用

李 健，余 蘭，王 珩，王明才

(四川省自貢市第一人民醫院：1.內分泌科;2.超聲醫學科 643000)

糖尿病足潰瘍傳統治療方法以“局部清創、改善循環、抗感染、代謝調節”等為主，近年來一系列新技術新材料的應用使糖尿病足潰瘍的綜合療效得到不斷提高，但費用昂貴，且潰瘍創面的愈合仍然是難點。前列地爾作為一種血管擴張劑廣泛應用于糖尿病外周血管病變。除靜脈用制劑，國內外目前尚有乳膏及尿道栓兩種外用劑型，后兩者主要用于治療性能障礙,且不良反應輕微[1-2]。本研究旨在探討經皮超聲電導透入前列地爾在糖尿病足潰瘍治療中的臨床價值及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年3月至2019年6月本院內分泌科收治的糖尿病足患者89例(Wagner 2～3級),分為靜脈組30例、外用組22例和聯合組37例。入選標準：(1)確診糖尿病；(2)糖尿病足Wagner 2～3級。Wagner 2級定義為軟組織感染，Wagner 3級定義為深部組織感染但不累及骨；(3)入院經血管彩超、計算機斷層攝影血管造影術(computed tomography angiography，CTA)或磁共振血管造影(magnetic resonance angiography，MRA)等影像學檢查確診下肢外周動脈病變，并根據泛大西洋學會聯盟分級評估外周動脈病變程度。排除標準：(1)Wagner分級為0級、累及骨的3級和3級以上者；(2)伴有嚴重心、肝、腎功能異常及出血傾向者；(3)1個月內有下肢血管重建術史者；(4)妊娠哺乳期患者；(5)有精神等疾病無法或不愿合作者、失訪和意外死亡者。研究經本院倫理委員會批準，所有患者簽署知情同意書。3組患者年齡、性別、BMI、糖尿病病程、空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)、血脂、并發癥、合并癥、Wagner分級及創面大小等差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 3組患者一般資料比較

續表1 3組患者一般資料比較

1.2 方法

1.2.1基礎治療

3組患者均接受以下治療，(1)控制血糖：所有患者均接受胰島素泵治療方案，根據快速血糖檢測調整劑量(美國強生公司血糖儀測定)，直至FBG均控制在5.0～8.0 mmol/L，餐后2 h血糖6.0～10.0 mmol/L；(2)抗感染：入院后根據感染創面經驗選擇用藥，根據后續細菌培養及藥敏試驗結果選用合適的抗菌藥物；(3)局部創面給予糖尿病皮膚潰瘍標準處理(清創、引流、減壓、更換敷料、保濕等)；(4)抗血小板、改善微循環、營養神經治療；(5)降壓、調脂及營養支持治療等。

1.2.2干預方法

靜脈組患者均給予前列地爾(北京泰德制藥股份有限公司)10 μg靜脈注射，每天1次；外用組采用超聲電導儀和凝膠貼片(北京諾亞同舟醫療技術有限公司標準號：YZB/京0426-2015)，在足部潰瘍近心端選擇1個部位進行透藥治療，電壓220 V，有效超聲輸出功率1.5 W。透藥部位凝膠貼片注入前列地爾注射液5 μg，每天2次，每次30 min，每次治療結束保留貼片于透藥部位30 min后去除。聯合組則同時給予每天1次前列地爾注射液10 μg靜脈注射和潰瘍局部區域5 μg前列地爾經皮超聲電導透入每天2次，連續4周。

1.2.3后續治療

3組患者干預治療4周后，均轉到創面修復門診。院外繼續給予胰島素控糖、抗血小板、改善微循環、營養神經及降壓、調脂等治療，潰瘍創面定期于慢性創面修復門診換藥等。

1.3 觀察指標

創面愈合率：采用佳能數碼相機拍攝創面，Image J軟件分析其面積(長×寬)，將探針探入至潰瘍內部,并測量潰瘍深度,對其進行估算。愈合率=(初始體積-治療后體積)/初始體積×100%，體積=長×寬×0.785 4×深度(橢圓公式)[3]。愈合時間：創面傷口完全上皮化所需時間即為愈合時間，此過程需肉眼觀察。截肢率：是指所有下肢小關節的截除(包括遠節趾關節等)，在觀察期間內各小組出現截肢的患者數占整個小組數量的百分比即為截肢率；踝肱指數(ankle brachial index，ABI)=踝動脈壓/肱動脈壓：采用周圍血管多功能檢查儀檢測各動脈壓(美國Nicolet公司VersaLab se型)；經皮氧分壓(transcutaneous oxygen pressure，TcPO2)檢測：采用丹麥雷度公司生產的TCM400經皮氧分壓監測儀。

1.4 統計學處理

2 結 果

2.1 3組患者治療前后ABI和TcPo2的比較

3組患者基線TcPo2、ABI差異無統計學意義(F=1.304，P=0.468；F=0.212，P=0.809)。治療1個月，靜脈組先后有2例、外用組1例、聯合組3例患者轉骨科行截肢術，均為Wagner 3級。剩余83例患者中，靜脈組患足TcPo2、ABI較治療前有升高趨勢，但差異無統計學意義(t=-1.166，P=0.249；t=-0.668,P=0.507)；外用組TcPo2較治療前明顯升高(t=-2.236，P=0.02)，但ABI較治療前差異無統計學意義(t=-0.894,P=0.264)；聯合組TcPo2、ABI較治療前有明顯升高，差異有統計學意義(t=-4.497，P=0.000；t=-1.252,P=0.028)。3組患者治療后比較，外用組、聯合組患者TcPo2較靜脈組明顯升高，其中聯合組最高(F=6.273，P=0.012)；聯合組ABI較其余2組升高更明顯，靜脈組和外用組差異無統計學意義(F=4.800，P=0.032)，見表2。

表2 3組患者治療前后患肢循環改善情況比較

2.2 3組患者糖尿病足潰瘍愈合情況比較

治療1個月，3組患者愈合率組間比較差異有統計學意義(F=5.520，P=0.006)，其中外用組愈合率較靜脈組有升高趨勢，但差異無統計學意義，聯合組愈合率明顯高于靜脈組和外用組。隨訪3個月，3組患者創面愈合時間組間比較差異有統計學意義(F=11.738，P=0.000)，外用組創面愈合時間較靜脈組縮短(P=0.034)，聯合組患者創面愈合時間明顯短于靜脈組和外用組(P=0.000，P=0.037)。3組患者總截肢率差異無統計學意義(χ2=0.279，P=0.870)，見表3。

表3 3組患者療效比較(n)

2.3 不良反應和安全性

治療期間，聯合組3例患者初次用藥后出現局部皮膚輕微發紅，2 h之內自行緩解。3組患者治療全程均未出現感染加重或新發感染(包括潰瘍局部及全身性)，無栓塞及出血類疾病發生，無心、肝、腎功能明顯改變，亦未見其他不良反應。

3 討 論

糖尿病足潰瘍由于局部糖基化終產物蓄積、微循環障礙、感染及微環境污染等多因素共同作用，導致創面修復程序被打破，潰瘍難以愈合，是糖尿病最嚴重、治療難度最大和花費最高的慢性并發癥之一，也是糖尿病創外傷性截肢的最主要原因[4]。

病變部位廣泛微循環障礙、微血栓形成，導致傳統靜脈用藥難以達到潰瘍局部并形成有效的血藥濃度，發揮應有的療效。近年來，諸如生長因子、凝膠、生物工程產品、脛骨橫向骨搬運、蜂蜜等[3,5-7]新材料、新方法在臨床上不斷嘗試，為創面修復開辟了新的治療途徑，但是“設備條件、操作難度、費用及無法切實有效地解決局部微循環障礙”等問題使其在臨床上的應用受到極大限制。目前，除了有效的清創、合理的敷料選用及經典的負壓創面處理技術外，其他諸多方法仍然缺乏充分的循證醫學證據[8]。

經皮透入作為口服及靜脈注射藥物的一種補充或替代方式近年被廣泛應用于臨床，各種增強藥物滲透性方式的發展，更是極大地拓展了經皮藥物透入的臨床應用[9]。前列腺素E1乳膏局部外用治療男性勃起功能障礙，被證實安全有效，已廣泛應用于臨床。此外，國內也有用于難愈合性褥瘡和潰瘍的治療報道[10-11]。遵循這一思路，本研究在傳統治療基礎上，比較前列地爾不同應用途徑(靜脈、外用、靜脈+外用聯合)對糖尿病足潰瘍的療效。

研究結果顯示，與靜脈組比較，局部組TcPo2升高明顯，ABI也有升高趨勢，提示前列地爾外用改善糖尿病足潰瘍局部微循環效果優于靜脈途徑，而靜脈和局部外用聯合則效果更佳。3組患者治療1個月后潰瘍愈合率存在明顯差異，外用組愈合率較靜脈組有增高趨勢，提示前列地爾局部外用促進潰瘍創面愈合不差于靜脈途徑，但是否更優尚需大標本研究驗證；聯合組愈合率明顯高于靜脈組和外用組，進一步提示雙途徑聯合用藥可能是一種值得推薦的模式。隨訪3個月，3組患者愈合時間也存在明顯差異，外用組愈合時間要短于靜脈組，聯合組最短，進一步證實前列地爾外用較單純靜脈應用療效更佳，雙途徑聯合應用效果最佳。

前列地爾具有擴張血管、增加紅細胞的變形能力、細胞保護、促進創面血管新生，加速創面愈合等作用[12-14]，靜脈注射更能靶向聚集于病變末梢血管部位，但足潰瘍局部廣泛、嚴重的微血管病變(微循環障礙)和微血栓形成會導致藥物難以達到病灶局部并形成有效的血藥濃度，影響潰瘍的最終愈合。“經皮超聲電導透入藥物”是近年應用于臨床的新的經皮藥物透入模式。該模式主要基于超聲空化和電致孔技術，兩者均已被證實可增強經皮藥物透入效率，但作用機制卻完全不同。電致孔技術通過電脈沖短暫地在細胞壁磷脂雙分子層上造成水相通道，從而增強皮膚對各種類型具有不同脂溶性和大小的分子的通透性。與之相反，超聲空化是通過空化作用破壞角質層脂質雙分子層，在皮膚和細胞膜之間形成含水孔道，導致對流發生。本研究中，前列地爾在糖尿病足潰瘍局部經皮超聲透入，可能通過“超聲空化和電致孔”兩種不同的作用機制，在病變局部形成更高的血藥濃度，從而顯著改善局部微循環，加速創面愈合，提高潰瘍的最終治療效果。

既往的研究證實，糖尿病患者皮膚組織在未損傷的情況下已經存在著組織學和細胞生物學行為的一系列改變，進而導致皮膚菲薄、營養不良，屏障功能受影響，這是由皮膚組織局部高糖環境和晚期糖基化終產物等毒性物質蓄積所導致的皮膚組織自身的細胞和基質功能不良，而非血管神經病變所致皮膚缺血壞死的繼發性損害[15]。此外，近期尚有經皮藥物透入可導致接觸性皮炎[16]的報道。本研究中，3組受試者均有截肢病例，但組間差異并無統計學意義(P>0.05)。所有受試者經皮透藥部位皮膚無破潰，僅聯合組3例受試者治療初期出現透藥局部皮膚輕微發紅，但均2 h內自行緩解，推測與前列地爾擴張局部皮膚血管及超聲經皮透藥的機械作用有關。此外，兩組患者均無感染加重或新發感染(包括局部及全身性)，所有患者均無任何嚴重不良反應發生，證實了該方案的安全性。

總之，糖尿病足潰瘍發病機制復雜，影響因素眾多，治療困難，現有新技術、新材料和新方法效果有限，技術要求高、價格昂貴，在臨床尤其是基層醫院開展難度大。在有效清創、改善血供、抗感染等基礎治療上給予前列地爾潰瘍局部經皮電導透入，既能加速潰瘍愈合，又安全價廉，有效降低患者經濟負擔，值得在臨床推廣應用。