新型冠狀病毒肺炎復(fù)陽(yáng)患者的臨床特點(diǎn)、預(yù)后及傳染性

馮春森，裴家強(qiáng)，陳燕紅，熊智勇，黃廣濤，曹國(guó)強(qiáng)，游 波,4△

( 1.陸軍第九五八醫(yī)院泌尿外科，重慶 400020；2.陸軍第九五八醫(yī)院心胸外科，重慶 400020；3.陸軍第九五八醫(yī)院婦產(chǎn)科，重慶 400020；4.湖北省武漢火神山醫(yī)院，武漢 430000;5.陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 400038；6.遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院燒傷整形外科，貴州遵義 563003；7.陸軍軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院，重慶 400037)

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)其爆發(fā)和流行對(duì)全人類健康構(gòu)成了嚴(yán)重威脅。目前中國(guó)疫情得到很好控制，患者逐漸“清零”，但是部分康復(fù)患者在隔離點(diǎn)觀察或后期的居家隔離期間，復(fù)檢新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)核酸再呈現(xiàn)陽(yáng)性(簡(jiǎn)稱復(fù)陽(yáng))的現(xiàn)象。近期研究發(fā)現(xiàn)復(fù)陽(yáng)患者臨床表現(xiàn)為年輕患者、無(wú)癥狀或輕微臨床癥狀、再次入院后無(wú)疾病進(jìn)展[1]。認(rèn)為SARS-CoV-2殘留、SARS-CoV-2間歇性釋放和SARS-CoV-2復(fù)制周期性變化是其主要因素[1-2]，或者認(rèn)為在出院后SARS-CoV-2會(huì)繼續(xù)在較低水平復(fù)制，一旦SARS-CoV-2載量上升到檢測(cè)水平，可再次被檢測(cè)為陽(yáng)性，以及SARS-CoV-2主要集中在下呼吸道，收集咽喉拭子時(shí)可能出現(xiàn)假陰性[3-4]。部分研究還認(rèn)為與機(jī)體免疫相關(guān)[5]。目前尚無(wú)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)與”復(fù)陽(yáng)”患者密切接觸的家庭成員被感染的情況。直到現(xiàn)在，對(duì)復(fù)陽(yáng)的潛在機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究，其病毒動(dòng)力學(xué)及傳染性仍然需要密切監(jiān)測(cè)，嚴(yán)格的自我隔離和延長(zhǎng)隨訪仍然重要[6]。筆者團(tuán)隊(duì)為第一批支援武漢抗疫的軍隊(duì)醫(yī)療隊(duì)，共收治了3 000余名COVID-19患者，筆者通過(guò)回顧病例資料及電話隨訪，分析復(fù)陽(yáng)患者的流行病學(xué)特征、臨床特征、治療方案及病情轉(zhuǎn)歸等，為出院患者的管理及隔離指導(dǎo)提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該研究獲得湖北省武漢火神山醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，通過(guò)回顧性分析2020年2月10日至 2020年4月15日湖北省武漢火神山醫(yī)院收治的COVID-19患者的病歷資料，以及出院后電話隨訪至2020年6月4日，篩查了出院后SARS-CoV-2核酸再次檢測(cè)陽(yáng)性的患者共65例，男女比例接近1∶1(33/32例)。年齡21～90歲，其中21～40歲13例，>40～60歲23例，>60～90歲29例。合并基礎(chǔ)疾病24例。普通型患者57例，重型患者8例。

1.2 方法

數(shù)據(jù)搜集由參與抗疫一線的臨床醫(yī)生進(jìn)行，包括住院患者的人口社會(huì)學(xué)特征、基礎(chǔ)疾病、臨床分型；復(fù)陽(yáng)患者首發(fā)臨床癥狀及治療方案(包括抗病毒藥物、糖皮質(zhì)激素、抗菌藥物、免疫制劑)，記錄SARS-CoV-2核酸檢測(cè)第1次轉(zhuǎn)陰、出院后再次檢測(cè)陽(yáng)性、SARS-CoV-2核酸檢測(cè)第2次轉(zhuǎn)陰時(shí)間，記錄SARS-CoV-2核酸檢測(cè)再次陽(yáng)性時(shí)的臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)(淋巴細(xì)胞數(shù)絕對(duì)值、SARS-CoV-2血清IgM及IgG抗體、拭子標(biāo)本SARS-CoV-2核酸檢測(cè)結(jié)果)、胸部CT表現(xiàn)、治療方案及預(yù)后結(jié)局。并且追蹤調(diào)查周圍接觸人群感染情況。

1.3 定義標(biāo)準(zhǔn)

所有患者出院嚴(yán)格按照國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)印發(fā)的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[7]的出院標(biāo)準(zhǔn)。SARS-CoV-2核酸轉(zhuǎn)陰:連續(xù)兩次及以上鼻咽拭子標(biāo)本的SARS-CoV-2核酸檢測(cè)為陰性，兩次檢測(cè)至少間隔1 d，達(dá)到出院標(biāo)準(zhǔn)要求，轉(zhuǎn)陰記錄時(shí)間為連續(xù)SARS-CoV-2核酸檢測(cè)的第1次陰性時(shí)間。出院后SARS-CoV-2核酸再次檢測(cè)陽(yáng)性定義：患者出院后復(fù)查SARS-CoV-2核酸呈陽(yáng)性，因并不一定是病毒再次感染[8]，本文為表述方便，簡(jiǎn)述為復(fù)陽(yáng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS18.0軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(n)和百分率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；非正態(tài)分布的連續(xù)變量以中位數(shù)和四方位間距[M(P25,P75)]表示，組間比較采用Mann-Whitney檢驗(yàn)；以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多數(shù)患者在SARS-CoV-2核酸檢測(cè)第1次轉(zhuǎn)陰時(shí)未作SARS-CoV-2 血清抗體檢測(cè)，數(shù)據(jù)缺失嚴(yán)重，未作統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

65例復(fù)陽(yáng)患者中由湖北省武漢市火神山首診患者20例，由其他醫(yī)院轉(zhuǎn)入患者45例。復(fù)陽(yáng)患者癥狀初發(fā)至第1次出院前SARS-CoV-2核酸檢測(cè)第1次轉(zhuǎn)陰的時(shí)間為14.00 (10.00，17.75 )d，最短時(shí)間4.00 d，最長(zhǎng)39.00 d；復(fù)陽(yáng)患者至復(fù)陽(yáng)SARS-CoV-2核酸第2次轉(zhuǎn)陰時(shí)間為10.00(6.00，16.00 )d，最短時(shí)間3.00 d，最長(zhǎng)79.00 d。2例患者解除集中隔離后行居家隔離，在單位復(fù)工體檢發(fā)現(xiàn)復(fù)陽(yáng)，其余患者均是在隔離點(diǎn)發(fā)現(xiàn)復(fù)陽(yáng)。5例患者出現(xiàn)兩次復(fù)陽(yáng)現(xiàn)象。

2.2 臨床特征

復(fù)陽(yáng)患者男33例(50.8%)，女32例(49.2%)。中位年齡58(44，65)歲，合并基礎(chǔ)疾病24例(36.9%)，其中高血壓16例(24.6%)，糖尿病5例(7.7%)，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病8例(12.3%)，慢性支氣管炎1例(1.5%)，慢性阻塞性肺氣腫1例(1.5%)，器官移植1例(1.5%)，乳腺癌晚期1例(1.5%)。與非復(fù)陽(yáng)患者人群的男性比例(50.0%，P=0.93)、年齡[60(49，68)歲，P=0.08]及合并基礎(chǔ)疾病比例(38.7%，P=0.74)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。復(fù)陽(yáng)患者首發(fā)癥狀發(fā)熱44例(67.7%)，咳嗽37例(56.9%)，乏力19例(29.3%)。復(fù)陽(yáng)時(shí)37例患者無(wú)癥狀，26例為輕微癥狀，1例患者咳嗽癥狀加重，1例乳腺癌伴顱內(nèi)轉(zhuǎn)移患者癲癇發(fā)作。復(fù)陽(yáng)患者臨床分型中普通型57例(87.7%)，顯著高于非復(fù)陽(yáng)患者人群普通型比例(62.0%,P<0.05)。

2.3 治療方案比較

其中43例復(fù)陽(yáng)患者接受住院治療，治療方案見表1，SARS-CoV-2核酸第2次轉(zhuǎn)陰時(shí)間大于10.00 d(B組)的患者采用干擾素霧化治療比例顯著高于10.00 d及以內(nèi)(A組)轉(zhuǎn)陰的患者(P<0.05)，兩組其余治療藥物方案比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

2.4 SARS-CoV-2核酸轉(zhuǎn)歸時(shí)間及淋巴細(xì)胞、病毒血清抗體變化比較

在SARS-CoV-2核酸第1次轉(zhuǎn)陰、復(fù)陽(yáng)、SARS-CoV-2核酸第2次轉(zhuǎn)陰時(shí)，距癥狀初發(fā)時(shí)間分別為：26.00(18.00，31.00)d、40.00(28.00，49.00)d及54.00(40.00,62.00)d。3個(gè)時(shí)間點(diǎn)的淋巴細(xì)胞數(shù)絕對(duì)值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。SARS-CoV-2核酸第2次轉(zhuǎn)陰與復(fù)陽(yáng)時(shí)比較，SARS-CoV-2 IgM抗體及IgG抗體滴度均有下降(P<0.05),見表2。22例患者采取酒店隔離觀察，住院治療及酒店隔離的復(fù)陽(yáng)患者SARS-CoV-2核酸第2次轉(zhuǎn)陰時(shí)間分別為10.00 d(6.00，15.00 )d、13.50(5.30，19.50)d，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.862)。

2.5 胸部CT比較

患者復(fù)陽(yáng)時(shí)復(fù)查胸部CT表現(xiàn)近正常或恢復(fù)期改變，胸部CT人工智能(artificial intelligence,AI)識(shí)別全肺感染比例為0.1%(0,1.2%)，最高為23.1%。

2.6 預(yù)后及傳染性調(diào)查

隨訪發(fā)現(xiàn)1例復(fù)陽(yáng)患者死于腫瘤晚期，其余患者SARS-CoV-2核酸檢測(cè)均全部轉(zhuǎn)陰，無(wú)因復(fù)陽(yáng)而死亡的病例。2例患者在居家隔離期間復(fù)陽(yáng)，經(jīng)過(guò)追蹤調(diào)查，未見周圍人群感染情況。

表1 復(fù)陽(yáng)后治療方案[n(%)]

表2 復(fù)陽(yáng)患者SARS-CoV-2核酸轉(zhuǎn)歸時(shí)間及淋巴細(xì)胞、SARS-CoV-2抗體變化[M(P25,P75)]

3 討 論

COVID-19患者康復(fù)出院后再次核酸檢測(cè)陽(yáng)性的現(xiàn)象引起人們重視，世界衛(wèi)生組織針對(duì)復(fù)陽(yáng)患者系統(tǒng)性數(shù)據(jù)收集及病毒檢測(cè)正在開展。復(fù)陽(yáng)并不一定是病毒再次感染，更準(zhǔn)確表達(dá)是出院后SARS-CoV-2核酸檢測(cè)陽(yáng)性，主要原因可能為體內(nèi)SARS-CoV-2殘留，因SARS-CoV-2載量的差異，如載量少或SARS-CoV-2間歇性脫落等原因，出院前未被檢測(cè)到。同時(shí)，不除外標(biāo)本采集、保存、檢測(cè)試劑盒靈敏度等原因，出現(xiàn)SARS-CoV-2核酸檢測(cè)假陰性的情況[4,9-10]，通過(guò)多部位采樣篩查SARS-CoV-2可提高陽(yáng)性診斷率[11-12]。筆者觀察到5例患者出現(xiàn)第2次復(fù)陽(yáng)現(xiàn)象，極少數(shù)患者SARS-CoV-2核酸檢測(cè)持續(xù)陽(yáng)性，但是，目前無(wú)證據(jù)支持常陽(yáng)狀態(tài)(活性病毒持續(xù)陽(yáng)性6個(gè)月以上)。

之前推測(cè)復(fù)陽(yáng)可能原因很多，如：高齡、基礎(chǔ)疾病、病情狀況、糖皮質(zhì)激素使用、檢測(cè)因素及合并感染等[13-14]，本研究發(fā)現(xiàn)復(fù)陽(yáng)患者人口社會(huì)學(xué)特征、合并基礎(chǔ)疾病與非復(fù)陽(yáng)患者、以及COVID-19患者總體特征無(wú)顯著差異[15-16]。相反，相對(duì)于重癥及危重型患者，普通型患者更容易發(fā)生復(fù)陽(yáng)現(xiàn)象，是否與重型以上的患者免疫反應(yīng)強(qiáng)烈，有利于病毒的清除有關(guān)，有待進(jìn)一步研究。復(fù)陽(yáng)是否與發(fā)病初期用藥方案(如激素[17]、免疫增強(qiáng)劑、抗病毒治療方案、抗菌藥物等)有關(guān)，因本次研究較多病例為其他醫(yī)療單位轉(zhuǎn)入，院前治療方案并不詳細(xì)，未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

對(duì)于機(jī)體免疫指標(biāo)，研究中發(fā)現(xiàn)在患者復(fù)陽(yáng)時(shí)淋巴細(xì)胞絕對(duì)值為正常或近正常水平，部分患者復(fù)陽(yáng)時(shí)進(jìn)行了T淋巴細(xì)胞分類檢測(cè)也未發(fā)現(xiàn)明顯異常。復(fù)陽(yáng)時(shí)血清SARS-CoV-2 IgG抗體水平并不低下，中位數(shù)為167.7 AU/mL，在抗體水平足夠高的情況下，是什么原因?qū)е禄颊逽ARS-CoV-2核酸檢測(cè)反復(fù)陽(yáng)性，目前仍不明確，除了考慮病毒片段外，仍不能排除少量病毒殘留在鼻咽部、氣道黏膜表面，感染的淺表層細(xì)胞未脫落完全或低強(qiáng)度復(fù)制，血清抗體難以中和并清除的可能性。SARS-CoV-2 IgM、IgG抗體滴度隨著病毒清除呈下降趨勢(shì)，可能與抗原數(shù)量及刺激減少有關(guān)[18]。與COVID-19患者的病毒感染動(dòng)態(tài)特征不同[19]，復(fù)陽(yáng)患者SARS-CoV-2核酸檢測(cè)反復(fù)呈陽(yáng)性，其機(jī)制需要進(jìn)一步研究。目前文獻(xiàn)[20-21]及本研究均未發(fā)現(xiàn)明確促進(jìn)復(fù)陽(yáng)患者SARS-CoV-2核酸轉(zhuǎn)陰的治療方案，但是復(fù)陽(yáng)患者大部分患者無(wú)癥狀或有輕微癥狀，胸部CT表現(xiàn)進(jìn)一步減輕，或接近正常，并且住院治療與酒店隔離觀察的復(fù)陽(yáng)患者，SARS-CoV-2核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間無(wú)明顯差異。因此，對(duì)于無(wú)明顯癥狀患者，目前無(wú)需特殊治療，可以建議隔離觀察，定期復(fù)查，SARS-CoV-2核酸多能自行轉(zhuǎn)陰。

盡管未發(fā)現(xiàn)復(fù)陽(yáng)患者周圍人群感染并導(dǎo)致疾病傳播的現(xiàn)象，但出院患者因不除外復(fù)陽(yáng)患者體內(nèi)持續(xù)存在少量活性病毒，應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎，加強(qiáng)對(duì)出院患者的隔離醫(yī)學(xué)觀察很有必要。本研究屬回顧性研究，且存在病例數(shù)較少等局限性，復(fù)陽(yáng)的機(jī)制、病毒活性及傳染性有待于進(jìn)一步研究。