自擬的活血消癥顆粒治療原發(fā)性腎病綜合征合并高凝血癥的療效觀察

丁世永，鄧曉蔚，鐘遠(yuǎn)斌

（桂林市中醫(yī)醫(yī)院腎病科，廣西 桂林 541002）

腎病綜合征是由多種腎臟疾病引起的一組臨床綜合征。此病患者可出現(xiàn)排大量蛋白尿、低蛋白血癥、不同程度水腫等臨床表現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，腎病綜合征患者的血液中可流失大量的白蛋白及抗凝物質(zhì)，其血小板活化的程度和聚集性可明顯提高，使其血液常呈高凝狀態(tài)，進(jìn)而可引發(fā)高凝血癥。高凝血癥是腎病綜合征患者較為常見的一種并發(fā)癥。據(jù)調(diào)查，在腎病綜合征患者中，發(fā)生高凝血癥的患者占8.5% ～38.0%[1-2]。臨床上對腎病綜合征合并高凝血癥患者主要是進(jìn)行抗凝治療。臨床上常用的抗凝藥主要包括肝素、低分子肝素、阿司匹林、華法林及雙嘧達(dá)莫。水蛭、三棱、莪術(shù)三味中藥均是中醫(yī)較為常用的破血逐瘀藥，具有較強(qiáng)的活血化瘀功效。筆者的團(tuán)隊(duì)將水蛭、三棱、莪術(shù)三味中藥制成活血消癥顆粒，用于治療原發(fā)性腎病綜合征合并高凝血癥。本次研究主要探討用自擬的活血消癥顆粒治療原發(fā)性腎病綜合征合并高凝血癥的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本次研究的對象是2018 年10 月至2020 年6 月期間在桂林市中醫(yī)醫(yī)院腎病科住院的53 例原發(fā)性腎病綜合征合并高凝血癥患者。在這些患者中，有男性患者30 例，女性患者23 例；其年齡為15 ～72 歲，平均年齡為（42.65±12.34）歲。這些患者均為新發(fā)病例，其病情均經(jīng)腎組織活檢得到確診。在這些患者中，有腎微小病變患者11 例，有局灶節(jié)段性硬化性腎炎患者9 例，有免疫球蛋白A（IgA）腎病患者5 例，有膜性腎病患者25 例，有系膜增生性腎炎患者3 例。在入院時(shí)，這些患者血清纖維蛋白原（FIB）的水平＞4.0 g/L，其血清D- 二聚體（D-D）的水平＞0.55 mg/L。將這些患者分為對照組（n=25）和治療組（n=28）。兩組患者的一般資料相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

在兩組患者住院期間，均對其進(jìn)行常規(guī)治療，方法是：1）指導(dǎo)患者食用低鹽、低脂、富含優(yōu)質(zhì)蛋白的食物。2）為患者合理使用激素、免疫抑制劑進(jìn)行治療。3）對患者進(jìn)行利尿、調(diào)脂、降壓、控制感染、補(bǔ)充白蛋白等對癥治療。在此基礎(chǔ)上，為治療組患者使用自擬的活血消癥顆粒進(jìn)行治療。每袋活血消癥顆粒的藥物組成是：水蛭顆粒0.5 g（相當(dāng)于水蛭飲片3 g）、醋三棱顆粒0.25 g（相當(dāng)于醋三棱飲片5 g）、醋莪術(shù)顆粒0.25 g（相當(dāng)于醋莪術(shù)飲片5 g）。制作活血消癥顆粒的中藥飲片均購自于江陰天江藥業(yè)有限公司。活血消癥顆粒的用法是：每次服1 袋，每日服2 次。為對照組患者使用低分子肝素進(jìn)行治療，低分子肝素的用法是：每次皮下注射3000 ～5000 IU，每日皮下注射1 次。對兩組患者均治療8 周。

1.3 觀察指標(biāo)

1）治療后，觀察兩組患者治療的效果。2）在治療前后，分別檢測兩組患者24 h 尿蛋白排泄率、凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血酶原時(shí)間（APTT）、血清白蛋白（Alb）、FIB、D-D、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、抗凝血酶原Ⅲ（ATⅢ）、膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的水平。3）在治療期間，分別統(tǒng)計(jì)兩組患者出血性并發(fā)癥的發(fā)生率。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

參照中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)腎病專業(yè)委員會(huì)第七屆全國中西醫(yī)結(jié)合腎病學(xué)術(shù)會(huì)議制訂的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對兩組患者的臨床療效進(jìn)行評(píng)定[3]，具體的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)是：1）完全緩解：治療后，患者的臨床癥狀消失，多次進(jìn)行尿蛋白檢測的結(jié)果均呈陰性，其24 h 尿蛋白排泄率＜0.2 g/24 h，其血清白蛋白的水平基本恢復(fù)正常，其腎功能有明顯改善。2）顯著緩解：治療后，患者的臨床癥狀基本消失，多次進(jìn)行尿蛋白檢測的結(jié)果均呈陰性，其24 h 尿蛋白排泄率＜1.5 g/24 h，其血清白蛋白的水平明顯升高，其腎功能有所改善。3）部分緩解：治療后，患者的臨床癥狀有所改善，其24 h 尿蛋白排泄率有所降低，但＞1.5 g/24 h，其血清白蛋白的水平有所升高，但＜30 g/L，其腎功能有所改善。4）無效：患者的治療效果未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。總有效率=（總例數(shù)-無效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件對本次研究中的所有數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)量資料用± s表示，用t 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用%表示，采用χ2檢驗(yàn)。P ＜0.05 表示組間相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效的比較

治療后，治療組患者治療的總有效率為89.29%，對照組患者治療的總有效率為76%，組間相比，P ＜0.05。詳見表1。

2.2 在治療前后兩組患者PT、APTT 及血清FIB、D-D、AT Ⅲ水平的比較

在治療前，兩組患者的PT、APTT 及血清FIB、D-D、AT Ⅲ的水平相比，P ＞0.05。治療后，兩組患者的PT、APTT 均長于治療前，P ＜0.05；兩組患者血清FIB、D-D的水平均低于治療前，P ＜0.05 ；兩組患者血清AT Ⅲ的水平均高于治療前，P ＜0.05。治療后，治療組患者的PT、APTT 均短于對照組患者，P ＜0.05。兩組患者血清FIB、D-D、AT Ⅲ的水平相比，P ＞0.05。詳見表2。

表1 兩組患者臨床療效的比較

表2 在治療前后兩組患者PT、APTT 及血清FIB、D-D、AT Ⅲ水平的比較（± s ）

表2 在治療前后兩組患者PT、APTT 及血清FIB、D-D、AT Ⅲ水平的比較（± s ）

注：*表示與本組患者治療前相比，P ＜0.05；△表示與對照組患者相比，P ＜0.05。

組別 時(shí)間 PT（s） APTT（s） 血清 FIB （g/L） 血清D-D（mg/L） 血清AT Ⅲ（mg/L）對照組 25 治療前 12.1±2.3 33.2±4.5 5.45±2.19 1.65±0.68 253.7±45.7治療后 18.1±2.2* 37.2±5.0* 2.86±0.68* 0.48±0.35* 318.5±47.8*治療組 28 治療前 11.9±2.0 32.9±4.7 5.49±2.20 1.62±0.71 258.2±46.9治療后 12.2±2.3△ 34.3±4.2△ 2.91±0.70* 0.50±0.16* 332.1±49.6*

2.3 在治療前后兩組患者血清Alb、24h 尿蛋白排泄率的比較

在治療前，兩組患者血清Alb、24 h 尿蛋白排泄率的水平相比，P ＞0.05。治療后，兩組患者血清Alb 的水平均高于治療前，P ＜0.05；兩組患者24 h 尿蛋白排泄率的水平均低于治療前，P ＜0.05。治療后，治療組患者血清Alb的水平高于對照組患者，P ＜0.05；其24 h 尿蛋白排泄率低于對照組患者，P ＜0.05。詳見表3。

表3 在治療前后兩組患者血清Alb、24 h 尿蛋白排泄率的比較（± s）

表3 在治療前后兩組患者血清Alb、24 h 尿蛋白排泄率的比較（± s）

注：* 表示與本組患者治療前相比，P ＜0.05；△表示與對照組患者相比，P ＜0.05。

組別 例數(shù) 時(shí)間 血清Alb（g/L） 24 h 尿蛋白排泄率（g/24 h）對照組 25 治療前 20.52±5.88 7.52±3.13治療后 32.50±6.26* 3.98±2.54*治療組 28 治療前 21.42±5.49 7.85±3.41治療后 33.47±6.10*△ 3.76±2.63*△

2.4 在治療前后兩組患者各項(xiàng)血脂指標(biāo)的比較

在治療前，兩組患者血清TC、TG、LDL-C、HDL-C的水平相比，P ＞0.05。治療后，兩組患者血清TC、TG、LDL-C 的水平均低于治療前，P ＜0.05；兩組患者血清HDL-C 的水平均高于治療前，P ＜0.05。治療后，治療組患者血清TC、TG、LDL-C 的水平均低于對照組患者，P ＜0.05；兩組患者血清HDL-C 的水平相比，P ＞0.05。詳見表4。

2.5 在治療期間兩組患者出血性并發(fā)癥發(fā)生率的比較

在治療期間，治療組患者出血性并發(fā)癥的發(fā)生率為17.86%，對照組患者出血性并發(fā)癥的發(fā)生率為36%，組間相比，P ＜0.05。詳見表5。

表4 在治療前后兩組患者各項(xiàng)血脂指標(biāo)的比較（mmol/L，± s ）

表4 在治療前后兩組患者各項(xiàng)血脂指標(biāo)的比較（mmol/L，± s ）

注：*表示與本組患者治療前相比，P ＜0.05；△表示與對照組患者相比，P ＜0.05。

組別 例數(shù) 時(shí)間 血清TC 血清TG 血清HDL-C 血清LDL-C對照組 25 治療前 9.56±1.38 2.05±0.42 1.53±0.34 6.37±1.56治療后 5.32±0.94* 1.82±0.36 2.13±0.51* 4.21±1.01*治療組 28 治療前 10.12±1.48 2.13±0.45 1.48±0.36 6.73±1.60治療后 4.08±0.87*△ 1.36±0.31*△ 2.28±0.49* 3.07±0.83*△

表5 在治療期間兩組患者出血性并發(fā)癥發(fā)生率的比較

3 討論

腎病綜合征患者可出現(xiàn)排大量蛋白尿、低蛋白血癥、不同程度的水腫、血脂異常等臨床表現(xiàn)。排大量的蛋白尿可導(dǎo)致腎病綜合征患者體內(nèi)流失大量的蛋白質(zhì)，其肝臟代償性合成蛋白質(zhì)的量可明顯增加，其體內(nèi)凝血因子Ⅸ、凝血因子Ⅺ、凝血因子Ⅻ和凝血酶原、抗凝血酶原、α2抗纖溶蛋白原的合成量可明顯減少[4]。研究發(fā)現(xiàn)，腎病綜合征患者體內(nèi)高纖維蛋白原的生成量可明顯增加，其血小板的超聚合力、血液的黏滯度可明顯提高，導(dǎo)致其血小板的功能可發(fā)生紊亂。腎病綜合征患者體內(nèi)的AT Ⅲ可隨著尿液排出體外，其AT 的消耗速度可明顯加快，無法抑制凝血酶的活性[5-6]，進(jìn)而可導(dǎo)致其血液處于高凝狀態(tài)。

研究發(fā)現(xiàn)，腎病綜合征患者合并高凝血癥是導(dǎo)致其病情惡化、影響其療效的重要原因。大量的研究均證實(shí)，改善腎病綜合征患者血液的高凝狀態(tài)可明顯減輕其臨床癥狀，改善其腎功能。目前，臨床上主要是采用雙嘧達(dá)莫、阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板聚集藥或肝素、低分子肝素、華法林等抗凝藥對腎病綜合征合并高凝血癥患者進(jìn)行治療。在為腎病綜合征合并高凝血癥患者使用雙嘧達(dá)莫進(jìn)行治療時(shí)，雙嘧達(dá)莫的用量應(yīng)為200 ～300 mg/d，以起到理想的抗凝作用。若雙嘧達(dá)莫的用量過大，易導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重頭痛的不良反應(yīng)，進(jìn)而可影響其臨床療效。在為腎病綜合征合并高凝血癥患者使用肝素或低分子肝素進(jìn)行治療時(shí)，應(yīng)選擇靜脈滴注或皮下注射的方式給藥，在用藥期間應(yīng)密切監(jiān)測患者的凝血功能。在為腎病綜合征合并高凝血癥患者使用華法林進(jìn)行治療期間，需頻繁監(jiān)測其國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）。進(jìn)行此類操作可增加患者的痛苦及治療的費(fèi)用，影響其對治療的依從性。近年來，以利伐沙班為代表的新型抗凝藥被用于對血栓性疾病患者進(jìn)行治療中。此類藥物的價(jià)格較為昂貴，限制了其在臨床上的推廣應(yīng)用[7]。

中醫(yī)認(rèn)為，“久病入血”，“久病入絡(luò)”，“久病必瘀”。唐容川在《血證論》中說：“瘕之為病，總是氣與血膠結(jié)而成，須破血行氣，以推除之，元惡大憝，萬無姑容”。水蛭、三棱、莪術(shù)三味中藥均是活血化瘀之佳品。將水蛭入藥首次出現(xiàn)在《神農(nóng)本草經(jīng)》中。此典籍中說：“水蛭主逐惡血、瘀血、月閉，破血瘕積聚，無子，利水道”。張錫純認(rèn)為，水蛭可“破瘀血而不傷新血，專入血分而不傷氣分”。三棱、莪術(shù)均具有破血行氣、消瘕化積的功效。三棱的破血作用較強(qiáng)，莪術(shù)則擅長破氣。臨床上常將這兩種中藥配伍，以治療各種瘀血疼痛之證。《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中說：“三棱氣味俱淡，微有辛意；莪術(shù)味微苦，氣微香，亦微有辛意，性皆微溫，為化瘀血之要藥”。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，水蛭中含有水蛭素、抗血栓素、類肝素等多種抗凝相關(guān)的生物活性物質(zhì)，有抗凝、促纖溶、抑制血小板聚集、擴(kuò)張血管、降低血液黏度、改善血液循環(huán)、調(diào)血脂、抗炎的作用[8-9]。陳香美等[10]的研究結(jié)果顯示，為伴有腎小球內(nèi)凝血的部分腎切除大鼠采用人工重組水蛭素進(jìn)行治療，可明顯降低其尿蛋白的水平，減輕其腎小球病理性損傷的程度。何志義等[11]、李紅葉等[12]、王麗彥[13]采用中藥水蛭治療腎病綜合征的結(jié)果表明，水蛭具有以下兩點(diǎn)功效：1）水蛭可以降低腎病綜合征患者血液的黏稠度，改善其局部和全身的血液循環(huán)。2）水蛭具有利水消腫、改善微循環(huán)、提高腎小球?yàn)V過率、降低血纖維蛋白原水平、抑制血小板聚集的作用。胡旭光等[14]的研究結(jié)果顯示，三棱總黃酮是三棱的有效成分，此成分具有較強(qiáng)的抗血小板聚集、抗血栓的作用。張季等[15]的研究結(jié)果表明，莪術(shù)油能降低急性血瘀證大鼠模型的全血黏度，提高其血紅細(xì)胞的聚集能力、變形能力，改善其凝血功能。張焱等[16]根據(jù)痰瘀互結(jié)的原理自擬安腎膠囊（其中含有三棱、莪術(shù)、白芥子、瓦楞子等藥物），用于治療膜性腎病大鼠，結(jié)果顯示，用自擬的安腎膠囊對膜性腎病大鼠進(jìn)行治療，可有效地改善其癥狀，降低其腎小球基底膜受損的程度。在本次研究中，采用由水蛭、三棱、莪術(shù)三味中藥制成的活血消癥顆粒對腎病綜合征合并高凝血癥患者進(jìn)行治療，取得了令人滿意的效果。結(jié)果顯示，使用活血消癥顆粒可以顯著改善腎病綜合征患者血液的高凝狀態(tài)，降低其尿蛋白的水平，改善其腎功能。活血消癥顆粒在治療疾病的同時(shí)不會(huì)對患者機(jī)體正常的凝血功能造成影響。

本次研究的結(jié)果證實(shí)，用自擬的活血消癥顆粒治療原發(fā)性腎病綜合征合并高凝血癥的效果較為理想，可有效地降低此病患者血液的黏稠度，提高其血液纖溶系統(tǒng)的功能，改善其腎功能，且安全性較高。