新生兒無乳鏈球菌化膿性腦膜炎臨床特征及藥敏分析

[摘要]"目的 分析新生兒無乳鏈球菌（GBS）化膿性腦膜炎的臨床特征、藥敏試驗特點以及治療轉歸情況，為其早期診斷和科學治療提供理論依據。方法 對2014年7月—2019年7月青島市婦女兒童醫院收治的30例新生兒GBS化膿性腦膜炎的臨床資料進行回顧性分析。結果 30例病兒主要臨床表現為反應差、發熱和氣促，18例出現驚厥（其中1例死亡，4例放棄治療，其余出現不同程度并發癥）。C-反應蛋白（CRP）和降鈣素原（PCT）水平均增高;血和（或）腦脊液培養出GBS共49株，均對青霉素、氨芐西林、頭孢噻肟、萬古霉素和利奈唑胺100%敏感。頭顱MRI或CT檢查21例異常，其中合并顱內出血6例，室管膜炎4例，硬膜下積液4例，腦積水3例。平均抗菌藥物治療時間為（42±15）d;獲得藥敏試驗結果后使用萬古霉素聯合美羅培南21例，萬古霉素聯合頭孢菌素類7例，美羅培南聯合頭孢菌素類2例。經治療，治愈17例，好轉5例。結論 GBS腦膜炎是新生兒期較嚴重的感染性疾病，療程長，易出現并發癥，疾病早期缺乏特異性臨床表現，臨床醫師可結合炎癥血清學指標（CRP和PCT）的檢測進行早期識別，避免漏診和誤診。在抗菌藥物使用前及時進行血培養和腦脊液培養，根據藥敏試驗結果足量和聯合使用強效抗生素對該病病兒非常重要。

[關鍵詞]"腦膜炎，細菌性;嬰兒，新生;無乳鏈球菌;疾病特征;微生物敏感性試驗

[中圖分類號]"R722.13

[文獻標志碼]"A

[文章編號]"2096-5532（2021）04-0586-03

無乳鏈球菌亦稱B族鏈球菌（GBS），常定植于成年女性生殖道，5%～35%的孕婦陰道可檢出GBS，且無任何臨床癥狀[1]。新生兒GBS感染可引起敗血癥、腦膜炎和肺炎等，感染途徑包括早發型的母嬰垂直傳播以及晚發型的母親和嬰兒之間的密切接觸傳播。近年來，我國新生兒GBS感染引起的敗血癥和化膿性腦膜炎發病率均呈上升趨勢，新生兒感染患病率高[2]。感染早期癥狀無特異性，易誤診或漏診，且并發癥多，預后差。本研究分析總結了我院收治的新生兒GBS化膿性腦膜炎的臨床特征、藥敏試驗特點以及治療轉歸情況等，旨在為我國新生兒GBS感染的臨床診治提供理論依據。

1"臨床資料

1.1"研究對象

本研究選取2014年7月—2019年7月青島市婦女兒童醫院NICU收治的30例GBS感染的新生兒為研究對象，均通過微生物病原學培養證實。納入標準：所有病例均符合《實用新生兒學》第4版的化膿性腦膜炎診斷標準[3]，病兒具備感染和化膿性腦膜炎的臨床表現，腦脊液常規和生化結果符合化膿性腦膜炎診斷標準或腦脊液細菌培養陽性。在此基礎上，血培養和（或）腦脊液培養培養出GBS者診斷為GBS化膿性腦膜炎。生后1周內發病為早發型，1周后發病為晚發型。排除標準：①合并先天畸形者;②合并巨細胞病毒、梅毒和真菌感染者;③先天性免疫缺陷者。

1.2"一般情況及臨床表現

本組30例病兒，男性20例，女性10例;胎齡為37+6～41+2周，中位數為39+1周;出生體質量為2 250～4 400 g;剖宮產10例，經陰分娩20例;早發型12例（11例為順產），晚發型18例（9例為剖宮產）;發病年齡為1 h～28 d;喂養方式：母乳喂養16例，混合喂養9例，配方奶喂養4例，另有1例未開奶。入院時主要臨床表現為反應差及體溫異常，具體表現為反應差27例，發熱26例，氣促17例，吃奶差14例，呻吟13例，煩躁易激惹11例，嗜睡11例，發紺9例，前囟飽滿19例，驚厥18例，肌張力高或低下15例，腹脹10例，三凹征陽性6例。

1.3"實驗室及輔助檢查

1.3.1"血常規及腦脊液檢查"血常規白細胞降低10例（（1.00～2.94）×109/L），升高10例（（16.30～36.80）×109/L），正常10例;血小板降低9例（（24～81）×109/L），增高11例（（391～1 037）×109/L），正常10例;C-反應蛋白（CRP）全部增高，平均水平為（9.53～175.36）mg/L，有2例>192.00 mg/L;降鈣素原（PCT）除6例未查外均增高，平均水平為（1.94～74.22）μg/L，有5例>100 μg/L。腦脊液檢查白細胞均增高，<1 000×106/L者16例，（1 000～5 000）×106/L者9例，>5 000×106/L者5例;葡萄糖含量降低28例，其中<0.50 mmol/L者10例，0.50～2.54 mmol/L者18例;蛋白含量均增高，平均水平為（92.20～420.00）mg/L。

1.3.2"GBS培養及藥敏試驗"30例病兒均進行腦脊液培養和血培養，腦脊液培養21株陽性，血培養28株陽性，共分離49株GBS。藥敏試驗結果顯示，49株GBS對青霉素、氨芐西林、頭孢噻肟、萬古霉素、利奈唑胺100%敏感，對莫西沙星、左氧氟沙星、紅霉素、環丙沙星、克林霉素等耐藥率均超過70%。

1.3.3"影像學和腦電圖檢查"25例行顱腦MRI和（或）CT檢查，有21例異常，其中合并顱內出血6例，室管膜炎4例，硬膜下積液4例，腦積水3例。10例行腦電圖檢查，6例異常，其中3例重度異常。

1.4"治療與轉歸

本組30例病兒經驗性使用抗菌藥物，初始選用青霉素類或頭孢菌素類抗生素23例，美羅培南7例。13例因病情進展迅速，在初始頭孢菌素應用24～48 h藥敏試驗結果尚未回報前即更換為美羅培南。獲得藥敏試驗結果后使用萬古霉素聯合美羅培南21例，萬古霉素聯合頭孢菌素類7例，美羅培南聯合頭孢菌素類2例。抗菌藥物使用時間1～68 d，使用時間不足1周者有6例死亡或放棄治療，余者使用時間21～68 d，平均（42±15）d。經治療，治愈17例，好轉5例，死亡1例，另有6例放棄治療，1例轉上級醫療單位。病程中出現驚厥的18例病兒中，1例死亡，4例放棄治療，余者出現不同程度并發癥（包括腦積水4例，腦室管膜炎4例，硬膜下積液、積膿3例，腦軟化2例）。

2"討"論

GBS是一種需氧革蘭陽性鏈球菌，其主要毒力因素包括菌毛樣結構、表面蛋白和莢膜多糖。菌毛樣結構可能與細菌定植于上皮細胞有關。表面蛋白具有促進細菌與細胞外基質成分結合的作用，有文獻指出表面蛋白與GBS引起新生兒的早發型感染有密切關系[4]。莢膜多糖能幫助GBS抵抗宿主吞噬細胞的吞噬作用，根據其結構不同至今已發現10種血清分型（Ⅰa、Ⅰb、Ⅱ～Ⅸ）。新生兒GBS感染主要由血清型Ⅲ型所致[5]，Ⅲ型GBS對血管內皮細胞、絨毛膜和新生兒肺臟等有很強的黏附能力，難以清除，導致感染嚴重。正常情況下GBS是一種定植于人體下消化道及泌尿生殖道的條件致病菌，孕婦的GBS定植率及發病率要高于其他群體，是引起新生兒期化膿性腦膜炎的主要病原之一[6]。

新生兒GBS感染分為早發型感染和晚發型感染，早發型（于出生1周以內發病）病兒，多在48 h內出現癥狀，感染途徑多為母嬰垂直傳播。本研究中，12例為早發型，其中11例順產，很有可能與母親分娩過程中經產道感染有關。晚發型（在出生1周以后發病）病兒，感染途徑多為水平傳播，癥狀多表現為發熱。本研究18例為晚發型，其中14例為母乳喂養，4例為混合喂養，考慮GBS感染與母嬰密切接觸有關。

在實驗室檢查方面，本組30例病兒的CRP均升高，PCT除6例未查外均升高，白細胞計數升高10例、減低10例，血小板計數異常20例。據文獻報道，血白細胞計數低或極高是GBS腦膜炎的一大特點[7]。本研究中血白細胞計數增高、正常、降低者各10例，與常見細菌感染后白細胞增高不同。因此，對于就診的新生兒檢測血白細胞不增高者應引起警惕，避免漏診或誤診。相較于血白細胞計數，CRP和PCT的升高可能更有意義，二者是識別新生兒存在感染的重要指標。本文腦脊液檢查白細胞30例均增高，蛋白含量也均升高，糖含量28例降低，有2例初診時分別為5.24和2.58 mmol/L，3 d后復查分別降至2.43和1.95 mmol/L。可見對于疑診化膿性腦膜炎的新生兒應及早行腰穿檢查，但在起病初期，腦脊液可出現一過性正常，臨床實踐中應參照腰穿時的病程對結果進行合理分析，必要時需及時復查，以避免誤診或漏診。

對本組分離得到的49株GBS進行藥敏分析結果表明，GBS的耐藥現象并不嚴重，對臨床常用的幾種抗菌藥物如青霉素、氨芐西林、頭孢噻肟、萬古霉素、利奈唑胺均100%敏感，但對紅霉素、克林霉素的耐藥率均達到了75%以上。喹諾酮類雖具有優良的組織和細胞滲透能力，并且具有快速殺菌能力，但耐藥率也達到了70%以上，且對兒童關節及軟骨發育存在不良影響，故極少應用于該病新生兒。本研究中GBS腦膜炎病兒初始即選用青霉素類或頭孢菌素類抗生素23例，美羅培南7例，獲得藥敏試驗結果后使用萬古霉素聯合美羅培南21例，萬古霉素聯合頭孢菌素類7例，美羅培南聯合頭孢菌素類2例。除外死亡和放棄治療者，抗菌藥物使用時間為21～68 d，平均（42±15）d。根據本組病兒臨床治療的療程和抗生素的使用時間可以看出，GBS腦膜炎病兒雖然體外藥敏試驗對多種抗生素敏感，但臨床治療困難，療程長且單一抗生素治療效果差，這可能與GBS細菌本身的毒力有關。

既往多項研究表明，新生兒化膿性腦膜炎病程中發生驚厥，常提示預后不佳[8]。本研究中有18例病兒病程中出現驚厥，其中1例死亡，4例放棄治療，其余出現不同程度的并發癥。有研究表明，化膿性腦膜炎可導致缺血低氧以及炎性遞質的釋放等，破壞腦內興奮性和抑制性神經遞質系統活動的平衡，使新生兒期腦內抑制性受體和神經遞質相對不足，神經細胞和突觸的興奮性增高，神經網絡的興奮性和抑制性活動相對不平衡，從而導致驚厥發生[9]。因此，對于并發驚厥的病兒應引起重視。

綜上所述，新生兒GBS腦膜炎對新生兒的危害極大，其早期臨床表現缺乏特異性，CRP和PCT的升高應引起臨床醫師的高度重視，早期的實驗室檢查特別是血、腦脊液培養是確診的關鍵，一旦確診感染，根據藥敏試驗結果及時足量并聯合使用抗菌藥物可以有效治療并改善預后。

[參考文獻]

[1]徐蓉，周凱鑫，孫景勇. 新生兒無乳鏈球菌醫院感染的分子流行病學研究[J]."中華檢驗醫學雜志，"2018，41（5）：352-355.

[2]鞠慧群，貝斐，孫建華. B族鏈球菌感染所致新生兒化膿性腦膜炎臨床特點分析[J].nbsp;中國新生兒科雜志，"2016，31（3）：178-181.

[3]邵肖梅，葉鴻瑁，丘小汕. 實用新生兒學[M]."4版. 北京：人民衛生出版社，"2011：349-351.

[4]NAGAO P E. Chapter 99-Streptococcus agalactiae （Group B streptococci）[M]//TANG Y W，"SAILS A. Molecular medical microbiology. 2nd ed. London： Elsevier，"2015：1751-1767.

[5]TIBUSSEK D，"SINCLAIR A，"YAU I，"et al. Late-onset group B streptococcal meningitis has cerebrovascular complications[J]."The Journal of Pediatrics，"2015，166（5）：1187-1192.e1.

[6]陳敏霞，周偉，唐娟，等. 不同病原所致新生兒細菌性腦膜炎急性期腦功能評估[J]."中華實用兒科臨床雜志，"2016，31（12）：915-918.

[7]耿海峰，楊斌，朱雪萍. 新生兒化膿性腦膜炎53例臨床分析及其無乳性鏈球菌腦膜炎特點[J]."中華臨床醫師雜志（電子版），"2016，10（5）：751-754.

[8]LIN M C，"CHI H，"CHIU N C，"et al. Factors for poor prognosis of neonatal bacterial meningitis in a medical center in Northern Taiwan[J]."Wei Mian Yu Gan Ran Za Zhi，"2012，45（6）：442-447.

[9]GRANELLI S L，"MCGRATH J M. Neonatal seizures： diagnosis，"pharmacologic interventions，"and outcomes[J]."The Journal of Perinatal amp; Neonatal Nursing，"2004，18（3）：275-287.

（本文編輯"馬偉平）