糖化清蛋白與果糖胺反映2型糖尿病血糖變化的比較

[摘要]"目的 比較糖化清蛋白（GA）和果糖胺（FRU）變化值與血糖變化值的相關性，為2型糖尿病病人短期血糖控制選擇更好的評價指標。方法 將84例住院2型糖尿病病人按糖化血紅蛋白（HbA1c）水平分為2組，分別于入院第2天及出院前1 d時檢測GA、FRU、HbA1c、空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2hPG）和指尖血糖譜（包括三餐前、三餐后2 h、3：00共7個時間點）。計算指尖血糖譜均值（MBG），以及出入院GA值下降幅度（△GA）、FRU值下降幅度（△FRU）、平均血糖下降幅度（△MBG）、FPG下降幅度（△FPG）、2hPG下降幅度（△2hPG）。分析2型糖尿病病人△GA、△FRU與△FPG、△2hPG、△MBG的相關性。結果 2型糖尿病病人△FPG、△2hPG、△MBG與△GA存在相關性（r=0.247～0.406，P<0.05），其中以△FPG與△GA相關性最好;2型糖尿病病人△FPG、△2hPG、△MBG與△FRU無明顯相關性（r=0.131～0.184，P>0.05）。結論 GA在反映住院2型糖尿病病人短期血糖變化上優于FRU，可以用于評估降糖方案調整后的療效，指導2型糖尿病病人的臨床診療。

[關鍵詞]"糖尿病，2型;糖化清蛋白;果糖胺;血糖

[中圖分類號]"R587.1

[文獻標志碼]"A

[文章編號]"2096-5532（2021）04-0551-04

糖化清蛋白（GA）和果糖胺（FRU）作為糖尿病病人短期血糖控制的評價指標，可以反映2～3周內病人的平均血糖水平[1]，近年來在臨床上逐漸得到推廣應用。FRU是血中葡萄糖與血清蛋白（70%為清蛋白）發生非酶促反應的產物。而GA檢測是在FRU檢測的基礎上對糖化血清清蛋白進行定量測定，利用糖化血清清蛋白與血清清蛋白的百分比表示GA水平，排除了血清清蛋白水平對檢測結果的影響，因此從檢測原理上，GA較FRU更精確[2]。但在實際臨床應用中，兩者與短期血糖變化的相關性報道不多。本研究擬通過觀察住院2型糖尿病病人平均血糖、GA、FRU的變化，比較GA和FRU變化值與平均血糖變化值的相關性，以期為2型糖尿病病人短期血糖控制選擇更好的評價指標?，F將結果報告如下。

1"對象與方法

1.1"研究對象

選取2014年3—9月在青島大學附屬醫院內分泌科病房住院的2型糖尿病病人84例。入選標準：①符合1999年世界衛生組織（WHO）2型糖尿病的診斷標準;②病人依從性強，能規律監測血糖，配合治療。排除標準：①1型糖尿病及其他類型糖尿病;②糖尿病急性并發癥;③肝硬化等其他原因引起的低蛋白血癥;④腎功能異常;⑤貧血;⑥甲狀腺疾病;⑦應用糖皮質激素者。84例病人，男性43例，女性41例;年齡30.0～85.0歲，平均（61.0±10.9）歲;住院時間5～25 d，平均（11±4）d。住院后應用胰島素和（或）口服降糖藥物治療。將84例病人按照糖化血紅蛋白（HbA1c）水平分為HbA1c<9%組和HbA1c≥9%組，每組42例。本研究經青島大學附屬醫院倫理委員會批準，病人均知情同意并簽署知情同意書。

1.2"檢測指標及方法

入院第2天，采集病人空腹靜脈血4 mL檢測HbA1c和空腹血糖（FPG）;以非抗凝真空采血管采集靜脈血2 mL，迅速低溫離心分離血清后-80°冰箱保存，以備GA和FRU檢測;檢測指尖血糖譜（包括三餐前、三餐后2 h和3：00共7個時間點）。入院后根據病人病情調整降糖治療方案，出院前1 d復查上述指標。計算指尖血糖譜均值（MBG），以及出入院GA值下降幅度（△GA）、FRU值下降幅度（△FRU）、平均血糖下降幅度（△MBG）、FPG下降幅度（△FPG）、2hPG下降幅度（△2hPG）。

GA和FRU檢測采用日立7600全自動生化分析儀、GA測定試劑盒（液態酶免疫法，日本旭化成制藥株式會社）和FRU測定試劑盒（四氮唑藍顯色法，寧波瑞源生物科技有限公司）;HbA1c測定采用高壓液相法（VariantⅡ血紅蛋白檢測儀，BIO-RAD公司）;靜脈血糖測定采用氧化酶法（日立7600全自動生化分析儀）;指尖血糖測定采用拜安康快速血糖檢測儀（拜爾公司產品）。

1.3"統計學方法

采用SPSS 24.0軟件進行統計學分析。計量資料以X2±s表示，組間比較采用成組t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗;兩變量間相關關系檢驗采用直線相關分析（Spearma相關性分析）。以P<0.05為差異有統計學意義。

2"結"果

2.1"不同HbA1c水平組糖代謝指標比較

HbA1c>9%組的糖代謝指標（FPG、2hPG、MBG、GA、FRU、HbA1c）顯著高于HbA1c<9%組，差異有顯著性（t=2.613～11.157，P<0.05）;兩組年齡、住院時間、血尿素氮、肌酐、清蛋白等一般資料比較差異無顯著性（P>0.05）。見表1。

2.2"2型糖尿病病人住院治療前后GA、FRU及血糖水平比較

所有病人經住院降糖治療，血糖水平（FPG、2hPG和MBG）明顯下降（t=7.833～11.046，P<0.05），GA和FRU的水平也明顯下降（t=6.176、4.265，P<0.05）。見表2。

2.3"2型糖尿病病人△GA和△FRU與△FPG、△2hPG、△MBG相關性分析

2型糖尿病病人△FPG、△2hPG、△MBG與△GA具有相關性（r=0.247～0.406，P<0.05），其中以△FPG與△GA相關性最好;2型糖尿病病人△FPG、△2hPG、△MBG與△FRU無明顯相關性（r=0.131～0.184，P>0.05）。

3"討"論

血糖監測是糖尿病管理中的重要組成部分。通常認為，GA測定可反映病人近2～3周內的平均血糖水平，是評價病人短期糖代謝控制情況的良好指標，尤其是對于糖尿病病人（如短期住院治療的糖尿病病人）治療方案調整后療效的評價，GA可能比HbA1c更具有臨床參考價值[3]。BELLIA等[4]對81例4期和5期慢性腎衰竭的糖尿病病人GA和HbA1c與FPG變化的關系進行比較，結果表明，GA是血漿FPG的獨立預測因子，GA的血糖變化預測比HbA1c更好。對于進行血液透析等影響到紅細胞壽命的糖尿病病人，HbA1c測定常被低估，而此時GA測定則不受影響，所以，GA較HbA1c更能反映短期內的血糖控制情況[5]。而且GA檢測有助于鑒別外傷、感染及心腦血管事件等所致的應激性高糖血癥。GA和HbA1c聯合測定可輔助判斷高糖血癥持續時間，GA測定可以作為自我血糖監測（SMBG）和HbA1c的有效補充。

糖化血清蛋白是血中葡萄糖與蛋白（約70%為清蛋白）發生非酶促反應的產物。各種血清蛋白質與糖的結合過程基本相同，蛋白質分子上非離子型的ε-或α-氨基與醛糖上的羧基形成不穩定化合物，即席夫堿。這是一可逆反應，席夫堿既可解離為蛋白質與醛糖，又可通過轉位重排生成較穩定的酮胺。因酮胺結構類似FRU，故糖化血清蛋白測定又稱為FRU測定。由于清蛋白在體內的半衰期較短（17～19 d），所以FRU水平能反映糖尿病病人檢測前2～3周的平均血糖水平。由于FRU測定反映的是血漿中總的糖化血漿蛋白質，其值易受血液中蛋白濃度、膽紅素、乳糜和低分子物質等的影響，尤其是在低蛋白血癥和清蛋白轉化異常的病人中。同時，由于血清中非特異性還原物質也可發生此反應，加之不同蛋白組分的非酶糖化反應率不同，故FRU檢測法特異性差，目前有逐漸被GA檢測取代的趨勢。GA檢測是在FRU檢測的基礎上進行的定量測定，它利用血清GA與血清清蛋白的百分比來表示GA的水平，排除了血清清蛋白水平對檢測結果的影響，因此較糖化血清蛋白檢測更精確[2]。

在本研究中，HbA1c>9%組病人的GA值顯著高于HbA1c<9%組，GA值隨著HbA1c的升高而升高。HbA1c是國際公認的評價糖尿病病人長期血糖控制的金標準[6]，既往研究結果也證實GA與HbA1c有較好的相關性[7]，所以GA也可以用于評價糖尿病病人血糖控制情況。本文研究結果還顯示，GA值治療前后變化與血糖變化指標（△FPG、△2hPG、△MBG）存在明顯相關性，而FRU值治療前后變化與以上血糖變化指標無相關性，提示GA在反映住院病人短期血糖變化上優于FRU，可以用于評估降糖方案調整后的療效，指導糖尿病病人的臨床診療。

此外，幾種用于GA定量的方法包括色譜法、免疫測定法、硫代巴比妥酸比色法和無標記的阻抗式免疫傳感器法。在2002年，KOUZUMA等[8]提出了一種用于GA定量的新酶法，即液態酶免疫法。該方法分析性能良好，且簡單、快速，可在任何自動生化儀上進行檢測，且已實現批量快速檢測，目前在臨床上被廣泛應用。本研究就是采用液態酶免疫法進行GA檢測。

目前，我國實行慢性疾病分級診療制度，大量糖尿病病人將在社區門診進行治療、隨診、監測血糖。傳統的多時點血糖測定，給病人帶來疼痛等不適感，依從性不高，且醫療費用高。而GA值可反映病人近2～3周血糖控制情況，在全自動生化分析儀上就可進行測定，簡便易行，醫療費用低，易于在縣級醫院和社區門診普及。而且GA同樣適合糖尿病的篩查，GA≥17.1%時可以篩查出大部分未經診斷的糖尿病病人[9]。多個國家和地區的研究都支持將GA作為糖尿病的診斷指標[10-11]，而且特定位點（如賴氨酸36、438和549，清蛋白）的糖基化可能成為糖尿病前期標志物[12]。此外，GA異常提示糖尿病高危人群，應完善口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）檢查以明確診斷，這對于FPG正常者的篩查意義更為重要。當然，將GA作為糖尿病篩查指標需進一步的證據支持，如前瞻性流行病學研究資料。對GA的應用，目前存在以下幾方面的問題。①GA的正常值范圍尚未統一，缺乏公認的正常值。近年國內各地開展了GA正常參考值范圍的研究，2009年上海市糖尿病研究所采用全國10個中心的臨床協作研究資料，最終入選了380例20～69歲正常人并初步建立中國人GA正常參考值為10.8%～17.1%[13];同期北京地區的研究結果顯示，GA正常參考值為11.9%～16.9%[14]。②雖然已有證據表明，GA作為一種重要的糖基化產物，與糖尿病腎病、視網膜病變及動脈粥樣硬化等慢性并發癥具有良好的相關性[9，15]，但相對于HbA1c來說，目前尚缺乏GA與糖尿病慢性并發癥關系的大樣本、前瞻性研究，因此GA預測糖尿病大血管及微血管并發癥的切點尚不明確。③GA不適合監測具有清蛋白代謝異常的糖尿病病人的血糖。例如，在腎病綜合征、甲狀腺功能亢進、營養不良、貧血性庫欣綜合征、鐵劑治療和糖皮質激素治療病人中，清蛋白代謝增加，半衰期縮短，GA值降低。相反，GA值似乎在肝硬化和甲狀腺功能減退癥病人中較高，因為這兩種疾病降低了清蛋白的代謝并延長了其半衰期[16]。因此，清蛋白代謝異常的糖尿病病人不適合使用GA反映短期血糖變化。本文研究結果顯示，與FRU相比，GA與短期血糖變化有明顯相關性，更能準確地反映糖尿病病人短期糖代謝控制情況，對調整糖尿病治療方案有很好的指導作用。目前，在糖尿病病人血糖監測管理中，GA測定尚缺乏公認的正常值，其控制目標值缺少明確的切點，這限制了GA在臨床上的廣泛應用。雖然有研究指出，GA與糖尿病慢性并發癥如糖尿病腎臟病變、視網膜病變、心血管病變等發病有關[17]，但尚缺乏GA與糖尿病慢性并發癥相關性的大樣本、前瞻性研究，因而需要進一步的研究來解決GA應用面臨的以上問題。

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（本文編輯"馬偉平）