伴SCN1A基因突變Dravet綜合征的臨床電生理特點

[摘要]"目的 探討伴SCN1A基因突變Dravet綜合征的臨床電生理特點，為該疾病的臨床診斷提供依據。方法 回顧性分析2014年6月—2018年1月臨沂市人民醫院收治的11例伴SCN1A基因突變Dravet綜合征病兒的臨床資料，包括智力發育、顱腦影像學、視頻腦電圖（背景活動、癇樣放電、發作期圖形）等。結果 11例病兒，男5例，女6例;年齡1歲5個月～4歲，中位起病年齡5個月（2～11個月），確診年齡9個月～3歲6個月。6例以復雜性熱性驚厥起病，5例以無熱局灶性抽搐發作起病。1歲之前有發熱誘發癲癇發作持續時間大于15 min者3例，大于30 min者7例;24 h內出現熱性驚厥≥2次者8例;1歲前出現無熱驚厥10例;11例病兒均曾出現半側陣攣或局灶性發作。癲癇發作類型均為強直陣攣或局灶性發作，最長無發作時間1～12個月。11例病兒起病前發育均正常，起病后有不同程度落后。顱腦MRI均未見明顯異常。11例病兒腦電圖背景慢化不明顯，2例發作間期有局灶性癇樣放電，1例為廣泛性棘慢波，8例為正常或睡眠期雙導小棘波，3例異常者復查結果為正常或睡眠期雙導小棘波。應用多重連接依賴性探針擴增（MLPA）技術檢測SCN1A基因，11例病兒均檢測到新生突變，其中大片段缺失1例，無義突變2例，錯義突變8例。結論 伴SCN1A基因突變Dravet綜合征多以復雜性熱性驚厥起病，易出現癲癇持續狀態，起病早期腦電圖及顱腦MRI多正常，可不出現肌陣攣等發作類型，當臨床遇到類似病兒，基因檢測有助于早期確診。

[關鍵詞]"癲癇，肌陣攣性;NAV1.1電壓門控鈉通道;突變;腦電描記術

[中圖分類號]"R742.1

[文獻標志碼]"A

[文章編號]"2096-5532（2021）04-0527-05

Dravet綜合征是嬰兒期起病的由遺傳因素引起的癲癇性腦病，為一種常染色體顯性遺傳病，其總體發病率為1/40 000～1/20 000[1-3]，男女比例約為2∶1。既往研究表明，Dravet綜合征的主要臨床特點為嬰兒期起病，起病前生長發育正常，起病初表現為全面性、單側性或單側交替性的熱性或非熱性驚厥，早期腦電圖、顱腦磁共振檢查陽性率低，起病后可出現肌陣攣、不典型失神等多種類型發作，同時伴有發育落后、共濟失調等癥狀，對各類型抗癲癇藥物治療反應差[4-6]。由于病情嚴重、表型復雜，Dravet綜合征早期往往被誤診，而在疾病早期不規范的抗癲癇治療可對病兒的認知結果產生負面影響，故早期診斷是關鍵[7]。研究已證實，該綜合征超過80%是由電壓門控鈉通道基因SCN1A突變所致[8-9]。SCN1A基因突變是癲癇對大腦產生長期有害影響的先決條件，表明癲癇發作與基因突變之間存在明顯的相互作用，從而形成由病理重塑產生的嚴重表型[10-11]。本研究對我院收治的11例伴SCN1A基因突變Dravet綜合征病兒的臨床電生理特點進行總結分析，旨在探討如何盡早明確診斷，避免誤診誤治，為臨床遺傳咨詢及早診斷、早治療提供依據，從而改善預后。現將結果報告如下。

1"對象與方法

1.1"研究對象

2014年6月—2018年1月，選擇臨沂市人民醫院收治的11例伴SCN1A基因突變Dravet綜合征病兒為研究對象。其臨床診斷標準如下：①1歲以內常以熱性驚厥起病（高峰年齡為生后6個月），多表現為長時間的全面性或半側陣攣發作;②1歲后可出現肌陣攣發作、不典型失神發作、局灶性發作等多種發作類型;③驚厥具有熱敏感;④易發生驚厥持續狀態;⑤早期發育正常，1歲以后逐漸出現精神運動發育落后或倒退現象，可有共濟失調和錐體束征;⑥腦電圖在1歲以前多為正常，1歲以后出現全導棘慢波、多棘慢波或局灶性、多灶性癇樣放電;⑦抗癲癇藥物療效差;⑧可有熱性驚厥史或者癲癇家族史[4-5，12];⑨根據美國醫學遺傳學和基因組學學院指南（ACMG）評估SCN1A基因突變的致病性，結合臨床確定病兒的致病基因。

1.2"研究方法

1.2.1"病史資料采集"采集11例Dravet綜合征病兒的起病年齡、確診年齡、癲癇發作類型、生長發育史、既往疾病史、家族史、智力發育、顱腦影像學、視頻腦電圖（背景活動、癇樣放電、發作期圖形）、治療過程等臨床資料。

1.2.2"基因檢測"采集病兒及其雙親的外周血各2 mL，置于含乙二胺四乙酸的抗凝試管中。采用二代高通量目標區域準確捕獲測序進行癲癇基因測定，再利用人類基因突變數據庫和千人基因組數據庫等相關數據庫分析數據，借助蛋白損傷相關預測軟件預測突變，探索與疾病有關的可疑致病性以及致病性基因突變。采用Sanger測序法進行驗證分析，對缺乏明確致病性基因突變病兒，通過多重連接依賴性探針擴增（MLPA）技術檢測SCN1A基因的大片段變異。

2"結"果

2.1"臨床特點

本組11例病兒，男5例，女6例;年齡1歲5個月～4歲;起病年齡2～11個月，中位起病年齡5個月;確診年齡9個月～3歲6個月。6例以復雜性熱性驚厥起病，余5例以無熱局灶性發作起病。1歲前曾有發熱誘發癲癇發作持續時間大于15 min者3例，大于30 min者7例;24 h內出現熱性驚厥≥2次者8例;1歲前出現無熱驚厥10例;11例病兒均曾出現半側陣攣和（或）部分性發作。3例有時發熱無抽搐發作，其余8例逢熱必抽。癲癇發作類型均為強直陣攣或部分性發作，未出現肌陣攣及其他發作類型，最長無發作時間1～12個月。11例病兒起病前發育均正常，起病后發育有不同程度落后。

2.2"影像學及視頻腦電圖特點

本組病兒顱腦MRI均未見明顯異常。11例病兒腦電圖背景慢化均不明顯，2例發作間期有局灶性癇樣放電，1例為廣泛性棘慢波，8例為正常或睡眠期雙導小棘波，3例異常者復查結果為正常或睡眠期雙導小棘波。見圖1。

2.3"分子遺傳學檢查

本研究11例病兒SCN1A基因均陽性，1例MLPA檢測到大片段缺失，2例為無義突變，8例為錯義突變，11例均為新生突變，突變位點分別為c.2160G>A、c.5531C>A、c.1076A>G、c.4502C>A、c.755T>A、c.1129C>T、c.677C>G和c.839G>A。見圖2。

3"討"論

1978年，DRAVET等首次報道了Dravet綜合征，該病以前稱為嬰幼兒嚴重肌陣攣性癲癇，2001年國際抗癲癇聯盟推薦名為Dravet綜合征，為常染色體顯性遺傳病。Dravet綜合征是一種難治性癲癇綜合征，多在嬰兒期起病，早期常表現為熱性驚厥，1歲后出現多種形式的無熱驚厥，由于其病情嚴重、表型復雜，早期往往被誤診，錯誤的診斷又導致錯誤的治療，從而導致醫源性病情加重，如使用鈉通道阻滯劑類的抗癲癇藥物則會導致發作增加[12]。有學者研究發現，Dravet綜合征病兒發生癲癇性猝死的危險性高于其他癲癇病兒，而癲癇持續狀態后發生急性腦病是Dravet綜合征病人早期死亡的原因[13-16]。本研究擬總結Dravet綜合征病兒的臨床電生理本特點，以期為該病的臨床早診斷、早治療提供依據，降低誤診率，改善預后。結合既往文獻以及本研究，總結Dravet綜合征病兒的臨床特點如下。①有癲癇及熱性驚厥家族史。②1歲以內起病，6個月為起病高峰期，起病前發育正常。③疾病初期多表現為局灶性發作或強直陣攣發作，后期可出現各種發作表現，如肌陣攣發作、不典型失神發作以及全面性、單側或雙側交替的熱性或非熱性驚厥及癲癇持續狀態（也可不出現，如本研究11例病兒均未出現除局灶性發作及強直陣攣發作以外的其他癲癇發作類型）;癲癇發作的頻率和嚴重程度隨發育成熟而減少[17-18]。④病初腦電圖正常，后期出現局灶、多灶性或廣泛性放電。本組病兒如未出現除局灶性發作及強直陣攣發作之外的其他發作類型時腦電圖可不惡化，腦電圖背景亦可為正常，即使起病早期發作頻繁時發作間期出現一過性癲癇樣放電，如果發作不加重，腦電圖可再次恢復正常。隨著年齡增長可能會出現年齡相關性放電，如Rolandic區或枕區等局灶性放電及廣泛性棘慢波，放電的出現并不加重發作程度，所以臨床上遇到此類情況可以先不用調整抗癲癇藥，而既往文獻對此研究較少。⑤隨病程進展出現精神運動發育遲緩或倒退以及認知功能障礙。⑥抗癲癇藥物治療效果差，尤其是奧卡西平及拉莫三嗪等可能加重發作。⑦多數有SCN1A基因相關突變，突變類型大部分為點突變，如錯義突變、無義突變、移碼突變和剪切位點突變等，少數可以為片段缺失或重復[19-20]。本組中10例為點突變，1例為片段缺失。因此，對于二代測序未發現SCN1A基因突變的病兒，應常規進行SCN1A基因MLPA篩查，以發現基因內部的片段缺失或者重復。但是，Dravet綜合征也有一些其他的致病基因被報道，如PCDH19、SCN2A、SCN8A、SCN9A、SCN1B、PCDH19、GABRA1、GABRG2、STXBP1、HCN1、CHD2和KCNA2等[18，21]，故對于臨床表型符合Dravet綜合征的病兒，若SCN1A基因Sanger測序和MLPA檢測均為陰性，應進一步篩查其他致病突變，為明確病因提供線索。

目前，Dravet綜合征的治療除了控制癲癇發作外，治療其并發癥、共患病也很重要，因為它們對Dravet綜合征病兒的生活質量有很大影響。本病治療困難，通常無法達到完全的癲癇發作控制[22]，目前尚沒有長期有效的治療方案。癲癇發作通常可以被鈉通道阻滯劑類抗癲癇藥物加重。推薦的一線藥物包括氯巴占和丙戊酸，但這些藥物很難完全控制癲癇發作，托吡酯、左乙拉西坦、生酮飲食[23-24]和迷走神經刺激[25-26]可以選擇作為輔助治療。目前正在開發的幾種藥物，特別是芬氟拉明[27]和大麻二酚[28-29]，在臨床試驗中顯示出功效。亦有文獻報道，雌孕激素類是γ-氨基丁酸A受體的正調節劑，可減少癲癇發作或終止癲癇持續狀態[29-31]。Dravet綜合征病人易出現癲癇持續狀態，特別是在兒童早期，故所有病人都應積極行家庭內搶救治療（通常用苯二氮類藥物），如果癲癇持續存在，應盡快到醫院行進一步治療。

綜上所述，Dravet綜合征病兒起病年齡早，多數在1歲內以無熱局灶性發作或復雜性熱性驚厥起病，1歲前多出現癲癇持續狀態，對熱敏感;起病早期腦電圖及顱腦MRI多正常;起病前發育均正常，起病后可有輕中度的發育落后。當臨床遇到此類病兒時，應高度懷疑Dravet綜合征的可能，盡早進行SCN1A基因點突變及MLPA篩查，避免誤診、誤治，早診斷、早治療可以有效改善預后。當Dravet綜合征病兒腦電圖由正常轉為異常放電時，應根據臨床發作調整藥物，而不是單純依據視頻腦電圖結果的變化，避免臨床過度治療。

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（本文編輯"馬偉平）