慢性淋巴細胞白血病并發隱球菌性腦膜炎1例并文獻復習

[摘要]目的 探討慢性淋巴細胞白血病并發隱球菌性腦膜炎的臨床特點、診治方法和經驗。方法 報告1例慢性淋巴細胞白血病并發隱球菌性腦膜炎病人，并復習相關文獻，總結其病因、臨床特點、診治經過及治療經驗。結果 病人經兩性霉素B規范治療后腦脊液中未再檢測到隱球菌，效果顯著。結論 慢性淋巴細胞白血病并發隱球菌性腦膜炎較為少見，容易漏診，病死率極高，早期診斷和積極治療可獲得較好的預后。

[關鍵詞]白血病，淋巴細胞，慢性，B細胞;隱球菌;病例報告

[中圖分類號]R557.4;R733.7

[文獻標志碼]B

[文章編號]2096-5532（2021）02-0306-03

[ABSTRACT]Objective To investigate the clinical features， diagnosis， and treatment of chronic lymphoblastic leukemia with cryptococcal meningitis. "Methods A patient with chronic lymphoblastic leukemia and cryptococcal meningitis was reported and related articles were reviewed to summarize its etiology， clinical features， and diagnosis and treatment experience. "Results"Cryptococcus was not detected in cerebrospinal fluid after the standard treatment with amphotericin B， and the patient had good clinical outcome. "Conclusion Chronic lymphoblastic leukemia with cryptococcal meningitis is relatively rare in clinical practice with high rate of missed diagnosis and mortality rate， and early diagnosis and active treatment can help to achieve good prognosis.

[KEY WORDS]leukemia， lymphocytic， chronic， B-cell; cryptococcus; case reports

慢性淋巴細胞白血病（CLL）是血液系統疾病的一種，好發于老年人。由于人口老齡化，其發病率逐年增加。近年來因為靶向藥物的應用，該病病人生存期明顯延長。CLL病人疾病過程中存在免疫缺陷，可以并發各種嚴重感染，但是并發隱球菌性腦膜炎的報道較少見[1-2]。本文報告我院收治CLL并發隱球菌性腦膜炎病人1例臨床資料并進行文獻復習，為其診治提供參考。

1 病例報告

病人，女，55歲。2017年9月5日因無明顯誘因出現頸部包塊伴乏力、盜汗而入院。查體：貧血貌，雙側頸部、腋窩下、腹股溝區多發淋巴結大，最大者直徑約5 cm，質韌，活動度可，局部無壓痛、破潰。血常規：白細胞計數8.47×109/L，淋巴細胞計數6.17×109/L，血紅蛋白108 g/L，血小板計數154×109/L。淋巴結穿刺活檢示：淋巴組織增生性病變，淋巴結結構破壞，內見異常淋巴細胞浸潤，考慮淋巴瘤可能性大。骨髓形態學示：明顯增生骨髓象，以成熟淋巴細胞為主，幼稚淋巴細胞占5%，巨核細胞數少，血小板少見。骨髓細胞免疫分型示：異常細胞占有核細胞的94.07%，表達CD19、CD43、CD23、CD200、sIgD、CLambda，弱表達CD20、CD5、CD79b、CD81、CD22、CD11c，符合CLL/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）診斷。骨髓病理示：骨髓增生極度活躍（細胞容積90%），可見小淋巴細胞彌漫性增生，比例約80%，可識別粒紅細胞少見，巨核細胞可見，分葉核為主;免疫組化結果：腫瘤細胞CD7（-），CD20部分（+），Pax-5（+），CD138（-），Kappa（-），Lambda（-），CD23（+），CyclinD1（-），TDT（-）。符合CLL/SLL表型。胸部、腹部CT示：雙肺見散在斑片及模糊小結節影，右肺下葉后基底段胸膜下結節灶，雙側腋窩、雙肺門、鎖骨上下區、縱隔內多發淋巴結大;腹腔內、腹膜后多發淋巴結大。診斷為CLL/SLL（Rai分期Ⅳ期B，Binet分期C期）。

病人診斷明確后，行1療程CAP方案（環磷酰胺0.6 g第1天、多柔比星脂質體40 mg第1天、潑尼松100 mg第1～5天）化療，1療程COP方案（環磷酰胺0.6 g第1天、長春地辛2 mg第1天、潑尼松100 mg第1～5天）化療。化療結束后病人出現發熱，體溫最高39 ℃，無畏寒、寒戰。實驗室檢查：紅細胞沉降率44 mm/1 h，C-反應蛋白5.53 mg/L，降鈣素原0.227 μg/L;內毒素測定、真菌G試驗、曲霉菌GM試驗、布魯菌膠乳凝集試驗、出血熱病毒抗體檢測、EB病毒DNA、巨細胞病毒DNA測定均陰性。胸部CT：雙肺見散在斑片及模糊小結節影。病人反復發熱，先后給予氟康唑、舒普深、伏立康唑、利奈唑胺抗感染，輔以營養補液及對癥支持治療，效果不佳。期間行痰涂片、支氣管鏡檢查結核桿菌排除肺結核。病人仍反復高熱，并出現頭痛，逐漸進展為劇烈頭痛，每次持續8～10 min;伴陣發性噴射性嘔吐，嘔吐物為黃綠色胃內容物，與進食無關;伴有四肢肌力明顯下降，不能行走。顱腦MRI檢查：左半卵圓中心區、雙側顳頂葉、雙枕葉皮質區散在多發擴散加權成像（DWI）高信號灶，右頂葉腦溝內亦見稍高DWI及磁共振成像液體衰減反轉恢復序列（FLAIR）信號灶。顱腦內多發異常信號灶，考慮感染性病變或腫瘤浸潤可能性大。次日腰椎穿刺檢查：腦脊液清亮，壓力為3.726 5 kPa;腦脊液生化：氯化物104 mmol/L，葡萄糖1.2 mmol/L，蛋白質837 mg/L。腦脊液離心涂片未見腫瘤細胞;腦脊液細菌涂片抗酸染色未見抗酸桿菌;腦脊液墨汁染色見隱球菌。診斷為：隱球菌性腦膜炎。靜脈給予兩性霉素B（25 mg/d）治療后，病人體溫逐漸降至正常，頭痛緩解。期間每周行2次腰椎穿刺，每次引流腦脊液15 mL以減輕顱內高壓癥狀。4周后復查腦脊液壓力正常，隱球菌未檢出。病情好轉出院，繼續氟康唑400 mg/d口服。3個月后病人又出現頭痛，考慮隱球菌性腦膜炎未治愈，復查腦脊液隱球菌陽性。再次給予兩性霉素B及腰椎穿刺降低顱內壓治療，1個月后測腦脊液壓力正常，隱球菌檢查陰性。病人累計用兩性霉素B共3個月，序貫口服氟康唑400 mg/d半年，隱球菌性腦膜炎治愈。同時，持續口服靶向藥物伊布替尼治療CLL。目前病人血常規正常;四肢肌力完全恢復，能正常行走;頭痛消失，生活能自理。定期門診隨訪。

2 討 論

CLL是B細胞慢性淋巴細胞增殖性疾病，主要表現為血液、骨髓、淋巴結及脾臟中成熟的CD5陽性B淋巴細胞克隆增殖[1-3]。部分CLL病人可表現為皮膚、胃腸道、中樞神經等結外浸潤。國內曾有6例CLL中樞浸潤的報道[4-7]。本例病人在患病期間出現了中樞相關癥狀，包括頭痛、嘔吐、肌張力下降等，臨床上要鑒別CLL中樞浸潤的可能。給予病人顱腦MRI檢查，并行腰椎穿刺檢查，通過腦脊液墨汁染色在病人腦脊液中找到隱球菌，排除CLL中樞浸潤，提示該病人并發隱球菌性腦膜炎。

隱球菌性腦膜炎是最常見的繼發性隱球菌病，多發生于HIV感染的病人[8]。隱球菌經肺感染人體后，再通過血行播散的方式進入顱內，導致腦膜炎的發生。隱球菌性腦膜炎發病早期癥狀及體征均不典型，常表現為亞急性或慢性腦膜炎，臨床表現多為發熱、漸進性頭痛及精神癥狀（包括嗜睡、定向力障礙、行為改變等）[9]，惡心和嘔吐較為劇烈，顱內壓增高及腦膜刺激征比較明顯，容易誤診及漏診。隨著病情的發展，可逐步累及腦神經，出現一系列的神經功能障礙[10-11]。本例病人在化療后出現發熱、肺部斑片狀影，經反復抗感染治療后發熱不緩解，考慮病人可能發生肺結核，后通過相關檢查排除肺結核[12];之后行腰椎穿刺檢查確診隱球菌性腦膜炎。考慮可能的感染途徑為肺部感染隱球菌之后，通過血行感染的方式進入顱內，導致病人出現頭痛、嘔吐等顱內壓增高癥狀。后經兩性霉素B治療體溫好轉，肺部CT檢查病灶消失，證實本文病人肺部感染隱球菌入血后導致顱內隱球菌感染的發生。需要指出的是，隱球菌性腦膜炎病人顱內壓增高，腦脊液壓力≥1.961 2 kPa[13]。有研究顯示，隱球菌莢膜多糖通過物理作用堵塞蛛網膜顆粒，導致腦脊液重吸收障礙，從而發生顱內壓增高。而炎癥反應是顱內壓增高的另一個重要原因，炎癥反應導致腦實質水腫、腦脊液增多，從而引起顱內壓增高[14]。所以臨床上及時有效地降低病人顱內高壓，是影響隱球菌性腦膜炎預后結局的關鍵因素之一[15]。相關研究顯示，如果病人腦脊液壓力持續增高≥2.451 6 kPa并出現顱內高壓癥狀，可以通過腰椎穿刺緩慢引流腦脊液，使腦脊液壓力盡快下降50%或達到正常壓力[15]。本文病人在發病期間，腦脊液壓力最高達到了3.726 5 kPa并出現了典型的顱內壓增高癥狀;在治療過程中，多次給予病人腰椎穿刺，每次緩慢釋放15 mL腦脊液，以降低病人顱內高壓，取得了較為理想的效果。

隱球菌的鑒定方法主要包括經典的真菌學鑒定和生理生化及分子鑒定，其中隱球菌培養是診斷的金標準[15]。但一般實驗室因條件有限，使得隱球菌的培養常存在培養時間過長及假陽性率過高等問題，臨床上仍普遍應用墨汁染色鏡檢來診斷隱球菌腦膜炎[16]。本文病人腦脊液墨汁染色后，鏡下可見細胞周圍有一圈光亮的厚莢膜，且可見厚壁及胞內反光顆粒，符合典型的隱球菌墨汁染色特征。

隱球菌性腦膜炎的病原學治療主要依據2010年美國感染病學會（IDSA）推薦的治療指南，分為誘導、鞏固、維持3個階段（維持期僅針對艾滋病病人）[17]。治療藥物主要為兩性霉素B、氟胞嘧啶、氟康唑及伊曲康唑等，其中兩性霉素B是隱球菌性腦膜炎治療的首選藥物。兩性霉素B為多烯類抗真菌藥物，可選擇性地結合真菌細胞膜上的麥角甾醇，破壞細胞膜通透性及真菌的正常代謝，從而達到抑制真菌生長的作用[18-19]。治療非HIV/AIDS相關隱球菌性腦膜炎，誘導期多用兩性霉素B （0.5～0.7 mg/（kg·d）靜脈滴注）聯合氟胞嘧啶（100 mg/（kg·d），分4次服用）至少4周，后使用氟康唑（600～800 mg/d）鞏固治療最少6周。隱球菌性腦膜炎治療的療程較長，需針對病人的情況個體化治療。經過足量足療程治療后，結合病人臨床表現及腦脊液常規、生化、涂片、培養等檢查結果，可考慮停藥。此外，對于患有免疫功能低下疾病、腦脊液隱球菌涂片持續陽性、隱球菌特異多糖莢膜抗原檢測持續高滴度以及顱腦MRI示腦實質有異常病灶的病人，治療的時間宜相應延長，療程通常在10周以上，長者可達1～2年甚至更長，后期可口服氟康唑治療[15]。

本文CLL病人原發病診斷較為明確，在治療過程中病人出現了隱球菌性腦膜炎，考慮原因如下：①治療過程中給予病人CAP、COP方案化療，對血常規影響較為嚴重，病人曾出現較為明顯的骨髓抑制，免疫功能下降;②病人原發病CLL/SLL未達到完全緩解，也容易導致機體免疫功能下降。對于CLL/SLL原發病治療，因病人不能耐受繼續化療，改為口服伊布替尼靶向藥物治療。伊布替尼屬第一代BTK抑制劑，是一類可與B細胞信號通路上的BTK共價結合的小分子化合物，可選擇性地與BTK的半胱氨酸殘基（C481）共價結合，不可逆地抑制BTK的活性，發揮靶向治療的作用。

伊布替尼治療可顯著改善病人的總生存期、客觀緩解率及無進展生存期[20]，且血小板減少、貧血、感染等不良反應的發生率較傳統化療方案更低[21]。本文病人經伊布替尼治療后，原發病控制良好，血常規基本正常，有助于免疫功能的改善，給隱球菌性腦膜炎的治療提供了充分的時間。所以在隱球菌性腦膜炎的治療過程中，原發病的及時有效控制是非常重要的。

綜上所述，在CLL的治療過程中，要重視病人血常規的變化，盡量避免降低病人的免疫功能。同時，要使原發病盡快得到控制，恢復機體的免疫功能。加深對于臨床少見病原微生物感染的認識，在病人出現相關癥狀時及時完善相關檢查，明確診斷，及時治療。

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（本文編輯 黃建鄉）