鹽酸地芬尼多有關物質的研究

徐彬濱 鐘林波 周澤銀 王洪鋒 金秉德 周元蓉 朱穎熹

1.株洲千金藥業股份有限公司，湖南 株洲 412000;2.湖南千金湘江藥業股份有限公司，湖南 株洲 412000

鹽酸地芬尼多(Difenidol hydrochloride)中文化學名為1,1-二苯基-4-(1-哌啶基)-1-丁醇鹽酸鹽。該藥于1946年首次合成，1967年美國獲批，商品名為 VONTROL。是臨床常用的抗暈止吐藥，用于治療高血壓、美尼爾氏綜合征等引起的眩暈癥，口服吸收迅速，療效確切[1]。其作用機制主要是改善椎底動脈供血，調節前庭系統功能，抑制嘔吐中樞，達到抗眩暈及鎮吐效果[2]。

目前合成鹽酸地芬尼多主要有以下路線：

1)以4-溴-丁酸乙酯、哌啶、溴苯為起始物料，經縮合、格氏、成鹽反應得到鹽酸地芬尼多[3]；該合成路線物料廉價易得，儲存方便，實驗操作簡單，但是使用了毒性較大的溴苯，不適宜工業化的生產。

Figure 1 鹽酸地芬尼多的合成路線1

2)以二苯甲酮，3-氯丙烯、哌啶為起始物料，經格氏、邁克爾加成、成鹽反應得到鹽酸地芬尼多[4]；該合成路線操作簡便，主要缺點是起始物料3-氯丙烯沸點較低，運輸和儲存有一定風險，此外烯丙基的格式試劑容易發生自身偶聯。

Figure 2 鹽酸地芬尼多的合成路線2

3)以1，3-溴氯丙烷、哌啶、二苯甲酮為起始物料，經縮合、格氏、成鹽反應得到鹽酸地芬尼多[5]。該合成路線原料廉價易得，儲存方便，實驗操作簡單，每一步的收率較高，最適合工業生產。本文主要采用路線3來合成鹽酸地芬尼多，反應式如下所示：

Figure 3 鹽酸地芬尼多的合成路線3

現有文獻對鹽酸地芬尼多雜質的研究報道較少。賈玉香〗等研究了中間體 N-(3-氯丙基)哌啶的合成，用 1,3-二溴丙烷代替 1,3-溴氯丙烷合成了雜質 1,3-二(1-哌啶基)丙烷。曹鳳習等制備出烯化合物精制品，可用于鹽酸地芬尼多原料及其制劑有關物質檢查中雜質烯化合物的定量測定。

1,3-二(1-哌啶基)丙烷

地芬尼多烯化物

目前報導的文獻均未對鹽酸地芬尼多游離堿中的雜質進行研究和分析，對其質量標準的建立缺乏理論依據。針對該問題，本文對鹽酸地芬尼多游離堿的合成及其關鍵雜質進行了研究。

1 實驗部分

1.1主要儀器與試劑

1.1.1主要儀器 400型核磁共振(bruker arx-400)，Agilent1290HPLC-6470MS(安捷倫公司)，Waters e2695高效液相色譜(Waters公司)

1.1.2主要試劑 1,3-溴氯丙烷(山東道可化學有限公司)、六氫吡啶(上海元強化工有限公司)、二苯甲酮(江陰宇興化工有限公司)、四氫呋喃(上海金錦樂實業有限公司)

1.2實驗方法

2 結果與討論

從地芬尼多游離堿得HPLC結果來看，產品中主要有兩個較大得雜質峰，首先從合成路線分析：反應體系中存在多余的中間體產物的格氏水解產物N-丙基哌啶，該物質常溫呈現為液態，經過水洗、過濾操作極易除去。其次通過起始物料定位發現，游離堿中還有少量未參與反應的二苯甲酮，最后一個未知雜質則是我們主要研究的對象。

Figure 4 地芬尼多游離堿、二苯甲酮及二苯甲醇對照的HPLC圖

通過對反映機理的推測：在反應過程中，二苯甲酮空間位阻較大，格氏試劑難以快速的與羰基進行加成，由于格氏試劑Mg+能夠與羰基發生配位，羰基的電荷轉移至格氏試劑的α碳上，然后再通過H負離子的轉移進攻羰基，實現羰基還原成醇。我們推測該未知雜質可能為二苯甲酮還原產物二苯甲醇。

Figure 5 二苯甲醇可能產生的機理

通過自制二苯甲醇實驗(二苯甲酮直接用硼氫化鈉還原制備)，得到了高純度(100%)的目標化合物，該化合物進行HNMR(Figure 4)和MS(Figure 5)結構表征,確認為二苯甲醇。然后將自制的二苯甲醇進行HPLC定位，確認了地芬尼多游離堿中較大的雜質即為二苯甲醇雜質。

Figure 6 自制二苯甲醇的1HNMR圖譜

Figure 7 自制二苯甲醇的MS圖譜

為抑制地芬尼多游離堿中二苯甲醇雜質的生成，根據該雜質產生的機理，主要考察了反應溫度及加入金屬配位劑對反應結果的影響。結果如下所示：

Table 1 不同反應條件對地芬尼多游離堿質量的影響

從上表中結果可以看出：溫度對二苯甲醇雜質的生成有很大的影響(entry 1、2、3)，隨著反應溫度的升高，二苯甲醇含量顯著升高，這可能是由于反應溫度升高，一方面使得C-H鍵的斷裂更加容易，有助于H負離子的轉移而進攻羰基；另一方面由于產生的副產物3-哌啶基丙烯更容易從反應體系中脫離出來，導致反應朝正向進行。第二個因素考察了加入金屬配位劑LiCl的影響(entry 4)，在二苯甲酮/THF溶液中加入催化量(1%mol)的LiCl，加入LiCl是為了避免格氏試劑Mg+與二苯甲酮配位，抑制H負離子轉移，但是從結果來看，金屬配位劑對反應的影響基本可以忽略。因此，反應溫度是影響二苯甲醇雜質大小的關鍵因素。60℃左右是最佳反應溫度。

3 結 論

以地芬尼多中間體N-(3-氯丙基)哌啶、二苯甲酮為原料，通過格式反應合成地芬尼多游離堿，推斷了主要副產物二苯甲醇產生的機理，并且對其進行結構確認以及定量分析，該雜質可作為鹽酸地芬尼多中間體質量控制的關鍵雜質，通過實驗證明反應溫度為60℃左右時，可以將二苯甲醇雜質降低到最低水平，為地芬尼多游離堿質量標準的建立提供理論依據。