靜脈注射免疫球蛋白治療糖皮質激素耐藥的NMO-ON復發患者的療效

冉建川，馮新程，何洪海，姚 林，尚林川

0引言

視神經脊髓炎相關性視神經炎(neuromyelitis optica related optic neuritis，NMO-ON)是免疫介導的累及中樞神經和脊髓的致盲性疾病，臨床治療棘手，復發率高[1]。據統計約80%～90%患者可反復發作[2]，復發患者往往視力損傷進一步加重，致盲致殘率高。糖皮質激素沖擊或維持治療可避免早期復發，但糖皮質激素副作用大，易出現耐藥。血漿置換(plasma exchange，PE)是治療激素耐藥的方法之一，可清除致病性自身抗體，減輕患者癥狀和復發[3]，但PE費用昂貴，且血漿資源有限。靜脈注射免疫球蛋白(intravnous immunoglobulin，IVIG)是重度感染、免疫性疾病、神經系統疾病等常用治療方法，國外報道顯示IVIG治療NMO可降低疾病復發[4]，并且IVIG更容易獲得，治療成本也顯著降低。目前國內少有IVIG治療NMO-ON的報道，鑒于此本研究擬探討IVIG治療糖皮質激素耐藥NMO-ON復發的療效，旨在為臨床NMO-ON治療提供參考。

1對象和方法

1.1對象前瞻性研究。選擇2016-01/2018-01我院眼科住院部收治的79例對糖皮質激素耐藥的NMO-ON復發患者。納入標準：(1)符合國內2014年頒布的《視神經炎診斷和治療專家共識》中相關診斷標準[5]；(2)既往NMO-ON發作史經治療視力改善后復發，復發次數≥1次；(3)復發后經糖皮質激素沖擊治療無效者。排除標準：(1)眼外傷、眼部感染、白內障、青光眼等導致的視力下降；(2)先天性視神經病變；(3)合并嚴重全身系統性疾病；(4)選擇其他方法治療者。根據治療方式將其分為兩組，IVIG組42例57眼，其中男8例13眼，女34例44眼，年齡21～68(平均40.35±6.59)歲，復發距上次治療時間1～7(平均4.26±1.65)a。裸眼視力：無光感15例20眼，光感8例14眼，眼前指數13例15眼，0.02～0.1者4例5眼，>0.1者2例3眼，水通道蛋白4抗體(aquaporin-4 immunoglobulin G antibody，AQP4-IgG)陽性35例。PE組37例43眼，其中男6例11眼，女31例32眼，年齡19～70(平均40.01±6.75)歲。復發距上次治療時間1～6(平均4.08±1.43)a。裸眼視力：無光感14例16眼，光感7例10眼，眼前指數10例11眼，0.02～0.1者4例4眼，>0.1者2例2眼，AQP4-IgG陽性30例。兩組患者年齡、性別、復發距上次治療時間、裸眼視力、MOG-IgG和AQP4-IgG陽性比例比較差異無統計學意義(P>0.05)。本研究已經通過書面申請并獲得我院倫理委員會批準，所有患者及其家屬均知曉研究內容流程，同意治療方案，簽署本次研究同意書和治療同意書。

1.2方法IVIG組：給予IVIG標準給藥方案，靜脈輸入靜脈注射免疫球蛋白0.4g/(kg·d)，連續治療5d。PE組：給予PE，儀器Amicus血細胞分離機，經右股靜脈置管建立血液通路，置換血漿容量參照以下公式：血漿容量(mL)=(1-血細胞比容)×b+(c×公斤體重)，b為常數，男1530，女864，c為常數，男41，女47.2。血液流出速度50mL/min，回輸速度60mL/min，共行5次PE，置換過程中補充鈣劑。

觀察指標:(1)療效：采用標準對數視力表檢測，患者站或坐于視力表前5m處，保持眼與視力表處于同一高度，光線充足，檢測患眼矯正視力。視力0.02以下者評估感光和數指情況，根據矯正后視力、感光和數指情況判斷療效。顯效：治療后視力較治療前視力提高≥4行，無光感者治療后矯正視力≥0.02，有光感者治療后矯正視力≥0.1，指數患者治療后矯正視力≥0.15。有效:視力較治療前視力提高2～3行，無光感者治療后矯正視力在光感～<0.02，光感者治療后矯正視力在指數～<0.1，指數者治療后矯正視力在0.1～<0.15。無效：治療后視力較治療前提高<1行或無變化或視力下降[6]。(2)抗體：治療前后采集外周血5mL，3000r/min離心10min取血清，-80℃保存待檢。采用放射免疫法檢測血清AQP4-IgG、髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體(myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody，MOG-IgG)抗體，γ-射線閃爍計數儀檢測AQP4-IgG、MOG-IgG放射性，以空白組陰性對照，AQP4-IgG、MOG-IgG>陰性對照的3倍為陽性。(3)復發：所有患者定期電話隨訪，隨訪至2020-08，每3mo隨訪1次，統計隨訪期間復發情況。(4)并發癥：觀察兩組患者治療期間是否患有血壓下降、口周麻木、電解質紊亂、胃腸道不適、感染、出血、栓塞、心前區不適、皮膚過敏反應、頭痛、皮疹等不良反應發生情況。

2結果

2.1兩組患者治療后療效比較兩組患者均順利完成治療，兩組患者治療有效率比較差異無統計學意義(P=1.000)，見表1。

表1 兩組患者治療后療效比較眼(%)

2.2治療前后裸眼視力分布情況比較IVIG組和PE組患者治療后裸眼視力分布情況均較治療前明顯改善，差異有統計學意義(Z=24.720、14.151，P<0.01)，組間比較兩組治療前后裸眼視力分布情況比較差異無統計學意義(Z=0.079、1.071，P>0.05)，見表2、3。

表2 IVIG組患者治療前后裸眼視力分布情況比較眼(%)

表3 PE組患者治療前后裸眼視力分布情況比較眼(%)

2.3兩組患者治療前后血清中抗體比較兩組患者治療后血清中AQP4-IgG(+)、MOG-IgG(+)比例均較治療前明顯下降，組內比較差異均具有統計學意義(P<0.001)。兩組間治療前后AQP4-IgG(+)、MOG-IgG(+)比例比較差異無統計學意義(χ2=0.068、0.347；0.036、1.964，均P>0.05)，見表4、5。

表4 IVIG組患者治療前后血清中抗體比較例(%)

表5 PE組患者治療前后血清中抗體比較例(%)

2.4兩組患者治療過程中不良反應比較治療過程中兩組患者均未出現電解質紊亂、感染、出血、栓塞、心前區不適等，IVIG組出現1例頭痛和1例皮疹，均為輕度，停藥后自行緩解，PE組患者除頭痛、皮疹外，還出現口周麻木、血壓下降和胃腸道不適反應，均給予對癥治療后好轉，PE組不良反應明顯高于IVIG組，差異有統計學意義(P=0.075，表6)。

表6 兩組患者治療過程中不良反應差異例(%)

2.5兩組患者隨訪期間復發情況比較79例患者中5例失訪，IVIG組失訪2例，PE組失訪3例，中位隨訪40(29～50)mo，截止末次隨訪IVIG組復發4例(10%，4/40)，治療后12mo內無1例復發，2例(5%，2/40)于治療后13～36mo復發，2例(5%，2/40)于治療后37～50mo復發。PE組復發3例(9%，3/34)，1例(3%，1/34)治療后12mo內復發，1例(3%，1/34)于治療后13～36mo復發，1例(3%，1/34)于治療后37～50mo復發。兩組患者復發率比較差異無統計學意義(P=1.000)。

3討論

NMO-ON是由致病性自身抗體、補體介導的特發性、多灶性脫髓鞘和神經系統疾病，以反復發作的嚴重視神經炎為主要臨床表現，隨著病情進展可導致永久性視力損傷、四肢感覺運動功能喪失、腸和膀胱功能障礙。AQP4是NMO-ON發病的主要抗原靶點，廣泛分布于神經系統星形膠質細胞、視網膜細胞、內溝細胞等，IgG可選擇性與AQP4結合形成AQP4-IgG復合物，激活補體，導致中性粒細胞、淋巴細胞浸潤，誘導炎癥反應，最終損傷神經細胞，導致神經功能缺失[7]。AQP4與NMO-ON反復發作也有著密切關系[8]，有效清除AQP4-IgG抗體對降低NMO-ON復發有著重要意義。

PE是一種常見的體外循環血液凈化療法，通過等量置換新鮮血漿將體內毒性物質、致病抗體、免疫復合物、大分子蛋白等清除，減輕病理損害，同時可補充凝血因子、血漿活性因子等，在腎病、免疫疾病、藥物中毒等疾病中有廣泛的應用[9]。PE在視神經脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)治療具有較好的療效，可快速清除致病性抗體，緩解穩定病情[10]。PE對糖皮質激素治療反應性差的NMO-ON患者有滿意的療效，被美國血漿透析學會推薦為NMO-ON急性期治療的有效手段，推薦等級1B，Ⅱ類[11]。本研究PE組治療有效率91%，治療后視力有不同程度提高，MOG-IgG、MOG-IgG抗體陽性率大幅下降，復發率9%，驗證了PE在NMO-ON的療效。張玉鳳等[12]報道指出PE可提高視力和視覺誘發電位，縮短臨床癥狀改善時間和住院時間，降低復發率。但是值得注意的是，PE組治療過程中不良反應發生率較高，臨床應重視PE治療不良事件的預防和管理，嚴重掌握適應證和禁忌證，以提高治療安全性。

IVIG是從血漿中分離經深加工、病毒滅活等提取的免疫球蛋白組合，是天然、完整、高純度、未被修飾的IgG抗體，經靜脈進入人體后形成復雜免疫網絡，發揮免疫替代和免疫調節的治療作用[13]。IVIG在體液免疫介導的神經系統疾病有效[14]，其中包括重癥肌無力，而重癥肌無力患者多伴隨NMO[15]。Absoud等[16]報道顯示IVIG可用于橫貫性脊髓炎和NMO治療，但是由于例數較少，其療效尚不確定。動物研究顯示大鼠NMO模型IVIG后14d后視網膜神經節細胞數量和神經纖維含量明顯增高，高于模型組[17]，提示IVIG可改善NMO大鼠視神經退行性變。目前國內IVIG在NMO-ON的應用報道尚不多見，本研究結果表明采用IVIG治療NMO-ON具有與PE同等的臨床效果，IVIG治療NMO-ON的機制為：AQP4具有抗氧化，調控水分再吸收作用，在維持神經功能方面有重要作用，抑制AQP4消耗是目前治療NMO-ON的關鍵，IVIG可通過誘導IgG分解降低AQP4-IgG水平，進而改善NMO-ON癥狀[18]。補體激活是NMO-ON病情進展的主要因素，IVIG可抑制補體激活抑制NMO-ON病情進展。IVIG還可通過干擾抗原識別，下調細胞因子、黏附分子，抑制T細胞分化，降低神經組織炎癥反應，保護視神經功能[19]。通過隨訪發現兩組復發率分別為10%、9%，IVIG組治療后12mo內無1例復發，PE組1例復發，兩組間復發率比較無差異，提示IVIG和PE均可抑制NMO-ON復發，具有滿意的遠期效果。IVIG組不良反應率低于PE組，說明IVIG治療NMO-ON更為安全，有望成為PE的替代療法。本研究IVIG組治療過程中不良反應率低于PE組，PE由于新鮮冰凍血漿中含異性蛋白，進入人體后可產生抗原抗體反應，引起口周麻木、血壓下降和胃腸道等一系列不適反應，而IVIG穩定性好，純度高，經雙重滅活病毒工藝處理，安全性更高。

綜上，IVIG治療激素耐藥的NMO-ON具有和PE類似的效果，兩者均可改善NMO-ON臨床癥狀，提高患者視力，降低復發，鑒于IVIG操作簡便、安全性高、并發癥少，IVIG治療對糖皮質激素耐藥的NMO-ON復發患者可能更具有優勢，在血漿資源缺乏時可考慮采用IVIG替代治療。本研究局限之處在于是單中心研究，且樣本例數有限，可能導致信息偏倚。IVIG治療糖皮質激素耐藥的NMO-ON復發患者臨床療效還需前瞻性、多中心、隨機對照研究加以證實。