兒童眼肌型重癥肌無力發生眼肌麻痹的相關因素研究

馬 楠， 袁 華， 郭 崢， 王夏冰， 尹芙蓉， 揭 紅， 李世蓮

0引言

重癥肌無力(myasthenia gravis, MG)是一種由乙酰膽堿酯酶受體抗體(acetylcholine receptor antibody, AChR-Ab)介導，依賴細胞免疫和補體，表現為骨骼肌無力的神經肌肉接頭疾病[1]。兒童型MG通常以眼部癥狀為首發表現，首診于眼科。如果肌無力表現只局限于眼外肌、提上瞼肌、眼輪匝肌，不伴全身骨骼肌無力，則稱為兒童眼肌型重癥肌無力(ocular myasthenia gravis, OMG)[2]。兒童OMG通常表現為瞼下垂、眼肌麻痹、眼瞼閉合不全。眼肌麻痹可造成眼球運動障礙，引起斜視、復視、歪頭等合并癥狀，嚴重影響兒童的視覺功能發育和心理健康。由于眼肌麻痹的發生沒有瞼下垂直觀，加上兒童無法準確表達感受，往往在患病很長一段時間后才被家長發現，導致病情延誤，增加弱視或低視力的發生風險。目前專門針對兒童OMG發生眼肌麻痹的臨床研究較少，本文統計了2011-11/2020-05期間就診于武漢兒童醫院的兒童OMG患兒203例，闡述兒童OMG發生眼肌麻痹的臨床特點，并對兒童OMG發生眼肌麻痹進行相關因素分析。

1對象和方法

1.1對象回顧性分析2011-11/2020-05期間就診于武漢兒童醫院眼科確診為兒童OMG患兒 203例，其中男91例(44.8%)，女112例(55.2%)。所有患兒平均年齡為4.13±2.86歲。根據首次就診時是否有眼外肌運動受限將兒童OMG分為眼肌麻痹組(單純眼肌麻痹和眼肌麻痹合并上瞼下垂)97例和非眼肌麻痹組(單純上瞼下垂)106例。97例出現眼肌麻痹的患兒中單條眼外肌受累有53例(54.6%)，其中內直肌19例(35.8%)，上斜肌17例(32.1%)，上直肌8例(15.1%)，外直肌6例(11.3%)，下直肌2例(3.8%)，下斜肌1例(1.9%)。同時，97例眼肌麻痹的患兒中有69例(71.1%)表現為斜視，其他臨床特點包括復視6例(6.2%)，代償頭位18例(18.6%)和眼球固定4例(4.1%)。106例非眼肌麻痹患兒中單眼上瞼下垂82例(77.4%)，雙眼為24例(22.6%)。所有研究對象均按照Batocchi等[3]診斷標準確診為OMG[Batocchi診斷標準為滿足以下第1項條件和第2～3項任何2項條件：(1)出現波動性的瞼下垂或眼肌麻痹，伴晨輕暮重、休息后緩解;(2)血清AChR-Ab含量升高;(3)低頻重復電刺激檢查顯示異常神經電生理;(4)新斯的明試驗陽性]。根據Newsom-Davis分型[4]確診為兒童型OMG[Newsom-Davis分型標準：根據發病年齡分為兒童型(≤14歲)，早發型(15～44歲)，遲發型(≥45歲)]。本研究通過武漢兒童醫院倫理委員會審查同意，所有患兒監護人均簽署知情同意。

1.2方法所有患者均行裂隙燈檢查、眼外肌功能檢查、紅玻璃試驗、歪頭試驗，并記錄眼肌麻痹組患兒的眼外肌受累情況。詳細記錄兩組患者的性別、年齡、發病誘因、合并癥、甲狀腺功能、免疫球蛋白、血清補體含量等人口學和實驗室檢查資料。所有患者均進行電話隨訪，記錄治療方案和復發患者的臨床資料。

統計學分析：采用SPSS 20.0軟件進行數據分析。計量資料以均數±標準差或M(P25,P75)表示，如果符合正態分布，則兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；若不符合正態分布，則兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料以率(%)表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗。對單因素分析中差異有統計學意義的變量進行二元Logistic回歸分析，計算比值比(OR)及95%可信區間(95%CI)。P(雙側)<0.05表示差異有統計學意義。

2結果

2.1兒童OMG患兒發生眼肌麻痹的單因素分析單因素分析結果表明大齡兒童患病后更容易出現眼肌麻痹(Z=2.212,P<0.05)，同時采用激素聯合治療在眼肌麻痹組比非眼肌麻痹組更常見(χ2=22.918,P<0.01)，見表1；體內含有較高濃度的IgM(Z=1.963,P<0.05)、血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)(Z=2.223,P<0.05)和TG(Z=1.996,P<0.05)的兒童OMG患兒更容易出現眼肌麻痹，見表2。

2.2兒童OMG患兒發生眼肌麻痹的相關因素分析根據眼肌麻痹組和非眼肌麻痹組臨床特點和實驗室指標的統計結果，從表1和表2中選取有統計學差異的指標(P<0.05)進一步行多因素回歸分析。由于僅眼肌麻痹組存在眼外肌受累情況，故排除相關指標后將年齡、IgM、血清FT3、TG含量、采用激素聯合溴吡斯的明治療納入多因素回歸分析，發現血清FT3水平和采用激素聯合治療是影響兒童OMG患兒發生眼肌麻痹的相關因素，見表3。

3討論

兒童OMG患兒發生眼肌麻痹時通常表現為斜視或代償頭位，而成人較多出現復視[5-6]。本次研究發現203例OMG患兒有97例(47.8%)出現眼肌麻痹，其中最常見的癥狀是斜視(69例,71.1%)。4例患兒表現為眼球固定(4.1%)。其中，眼球固定伴隨上瞼下垂需要與動眼神經麻痹、眶尖綜合征相鑒別。79例(81.4%)患兒表現為單眼眼肌麻痹，其中53例患兒表現為單眼單條眼外肌麻痹。53例單條眼肌麻痹患兒中最常見的體征是內直肌麻痹(19例,35.9%)，與既往文獻報道一致[7]。本文中兒童OMG合并甲狀腺功能異常的比例為21.7%，猜測甲狀腺疾病與重癥肌無力均為自身免疫疾病，可能有重疊發病[8]。Chou 等[9]比較了5813例 MG 患者和 29 065 例健康對照人群，發現MG合并甲狀腺疾病的患病率為18.4%，比對照組高3.9倍。孟超等[10]分析了106例MG患者，發現眼肌型MG較全身型MG更易罹患自身甲狀腺免疫性疾病。

本次研究通過兒童OMG眼肌麻痹組和非眼肌麻痹組對比發現大齡兒童更易出現眼肌麻痹(P<0.05),是否說明年齡較大的兒童OMG病情更重？ Feng等[11]報道顯示成人OMG中年齡是OMG轉化為全身型MG的重要因素，較大年齡患者病情更重轉化率更高。Mazzoli 等[12]報道晚發病即大齡OMG患者的臨床表現更復雜并且預后較差。但既往文獻的研究對象主要為成人，兒童OMG的研究較少。除年齡外，本研究中IgM、FT3和TG在眼肌麻痹組中含量更高(P<0.05)。性別、發病誘因、眼別、上瞼下垂嚴重程度、并發癥、復發率、補體水平和TG-Ab、TPO-Ab等指標在兩組中無統計學差異。既往文獻顯示女性較男性更易患MG[13]，可能與種族差異或疾病狀態有關。

表1 兒童OMG患兒發生眼肌麻痹的臨床特點

表2 行甲狀腺相關檢查的兒童OMG患兒發生眼肌麻痹的實驗室結果M(P25，P75)

表3 兒童OMG患兒發生眼肌麻痹的相關因素分析

本研究顯示眼肌麻痹組較非眼肌麻痹組更多采用激素聯合治療(P<0.01)，與既往文獻中溴吡斯的明治療更多用于單純瞼下垂患兒相一致[1, 6, 14]。

本次研究發現血清FT3、采用激素聯合治療是影響兒童OMG患兒發生眼肌麻痹的相關因素。在兒童OMG患兒發生眼肌麻痹的早期，FT3含量可能已經升高。T3、甲狀腺素(T4)在甲狀腺濾泡上皮細胞合成，被釋放后大部分與血漿蛋白結合，僅有少量為游離態。FT3、FT4是甲狀腺激素的活性成分，其生物活性不受甲狀腺結合球蛋白或含碘雜質影響，更能較準確得反映機體甲狀腺功能的狀態。FT3、FT4含量的微小變化就可以引起甲狀腺功能的免疫異常。黃海濤等[15]比較了甲狀腺炎和健康人群中血清FT3、FT4、TSH的濃度，發現甲狀腺炎組FT3水平高于對照組(P<0.05)，FT4水平無統計學差異。非甲狀腺疾病患者在發生嚴重創傷或心肌梗死時也可表現為FT3顯著降低，FT4可正常，稱為低T3綜合征。FT3在反映甲狀腺免疫炎性反應或非甲狀腺疾病下機體免疫紊亂方面比FT4可能有更高的靈敏性。這也進一步證實了甲狀腺疾病和重癥肌無力可能存在交叉的免疫反應[16]，兒童OMG合并FT3異常更易發生眼肌麻痹，繼而影響視覺和視功能發育。本文中兒童OMG眼肌麻痹組有72.2%例患兒采用了激素聯合溴吡斯的明治療。激素治療的適應證雖然仍有爭議，但多數學者認為激素聯合治療較單純溴吡斯的明治療效果更好，對合并眼肌麻痹的復雜性OMG激素治療更有優勢[2, 14, 17]。

本次研究仍有很多局限性。首先，由于實驗室資料不夠齊全，本文沒有針對抗乙酰膽堿酯酶受體抗體、肌肉特異性酪氨酸激酶抗體(muscle specific tyrosine kinase, MuSK)、神經電生理檢測等進行相關因素分析；其次，本文的研究對象全部為住院患兒，病情較門診患兒重，可能造成住院偏倚；最后，本次研究為單中心的回顧性臨床研究，缺乏多中心大樣本的前瞻性研究。

綜上，兒童OMG患兒出現眼肌麻痹以單眼多發，內直肌最易受累，其次為上斜肌。最常見的臨床表現為斜視和歪頭視物。血清FT3水平、采用激素聯合治療是影響兒童OMG患兒發生眼肌麻痹的重要相關因素。