跨上皮角膜膠原交聯(lián)手術(shù)治療進(jìn)展期圓錐角膜的療效

魏升升，李 勇，劉建國(guó)，張耀花，蔡 艷，杜 婧，萬(wàn)雅群，李 晶

0引言

角膜膠原交聯(lián)手術(shù)是利用核黃素作為光敏劑配合紫外光照射，使交聯(lián)后的膠原纖維變得更加堅(jiān)韌，增加角膜基質(zhì)的硬度和強(qiáng)度，可以用于阻止擴(kuò)張性角膜病變的發(fā)展。研究表明，經(jīng)典的去上皮角膜膠原交聯(lián)手術(shù)對(duì)于進(jìn)展期圓錐角膜(keratoconus)具有較好的穩(wěn)定性[1-2]，由于經(jīng)典去上皮角膜膠原交聯(lián)手術(shù)具有角膜厚度要求高、手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)、患者配合差、術(shù)后視力損傷恢復(fù)慢等特點(diǎn)，因此出現(xiàn)了手術(shù)時(shí)間短、患者配合好、術(shù)后視力影響較小的快速跨上皮角膜膠原交聯(lián)手術(shù)[3-4]。以往的研究結(jié)果主要以經(jīng)典去上皮交聯(lián)為主，而快速跨上皮交聯(lián)手術(shù)報(bào)道較少。本研究采用快速跨上皮角膜膠原交聯(lián)手術(shù)方式對(duì)進(jìn)展期圓錐角膜進(jìn)行治療，術(shù)后隨訪觀察1a以評(píng)定其療效及不良反應(yīng)，為進(jìn)一步開(kāi)展角膜膠原交聯(lián)手術(shù)及選擇手術(shù)方式提供參考。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象回顧性臨床研究。選取2017-01/2018-12在西安市第四醫(yī)院眼科確診的進(jìn)展期圓錐角膜患者45例48眼，其中男21例24眼，女24例24眼；年齡16 ～34(平均23.2±5.7)歲；術(shù)前角膜前表面曲率Km值為49.41±4.28D，角膜最薄點(diǎn)厚度為449.2±32.6μm，角膜內(nèi)皮細(xì)胞計(jì)數(shù)為2990.8±336.8cell/mm2。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)確診為圓錐角膜，圓錐角膜的診斷參照Rabinowitz標(biāo)準(zhǔn)[5]，進(jìn)展期圓錐角膜：有近視、散光病史；視力下降；矯正視力<1.0；裂隙燈檢查中以下體征至少1項(xiàng)陽(yáng)性：角膜基質(zhì)變薄、錐狀向前膨隆、Fleischer環(huán)、Vogt線、上皮或上皮下瘢痕；角膜地形圖檢查示角膜前表面中央屈光力>47.00D；角膜中心下方3mm處與上方3mm處屈光度數(shù)差值>3.00D；雙眼角膜中央前表面屈光度數(shù)差值>1.00D。(2)角膜最薄點(diǎn)厚度>400μm。(3)角膜曲率最高<70D。(4)無(wú)法耐受或不愿意配戴硬性角膜接觸鏡(RGP)的患者。(5)無(wú)其他影響視力的眼部疾病。(6)角膜無(wú)明顯的瘢痕。(7)年齡<35歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：角膜最薄點(diǎn)厚度低于交聯(lián)手術(shù)的安全閾值(去上皮法400μm)；活動(dòng)性感染；角膜曲率最高>70D；存在明顯的角膜瘢痕或混濁；合并嚴(yán)重的眼表疾病；合并自身免疫性疾病。本研究經(jīng)西安市第四醫(yī)院倫理委員會(huì)論證，符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和要求，所有手術(shù)患者術(shù)前均簽署知情同意書(shū)。

1.2方法

1.2.1眼科檢查所有研究對(duì)象術(shù)前均行常規(guī)眼科檢查，包括裸眼視力、電腦驗(yàn)光、最佳矯正視力、眼壓、裂隙燈、眼底等。排除眼部其他手術(shù)史，青光眼、白內(nèi)障等眼部疾病及糖尿病、高血壓等全身疾病等。同時(shí)采用三維眼前節(jié)分析系統(tǒng)Pentacam測(cè)量角膜前表面曲率和角膜前后表面高度，Visante眼前節(jié)OCT測(cè)量角膜最薄點(diǎn)厚度及交聯(lián)線深度，激光角膜共聚焦顯微鏡測(cè)量角膜內(nèi)皮細(xì)胞計(jì)數(shù)，角膜生物力學(xué)眼壓分析儀Corvis ST測(cè)量角膜生物力學(xué)。

1.2.2手術(shù)方法(1)術(shù)前對(duì)患者進(jìn)行結(jié)膜囊沖洗和眼周消毒，0.5%鹽酸丙美卡因表面麻醉1次，平躺于手術(shù)臺(tái)上后，再滴表面麻醉劑1滴，鋪巾。先將0.25%含有助滲劑的核黃素滴加到角膜表面，每分鐘2次，共滴4min。再將0.22%的核黃素滴加到角膜表面，每分鐘2次，共滴6min。(2)紫外光照射前，裂隙燈下確認(rèn)核黃素已經(jīng)進(jìn)入前房。采用快速角膜膠原交聯(lián)手術(shù)設(shè)備進(jìn)行紫外光照射，照射區(qū)域直徑9mm，紫外光照度45mW/cm2，總能量7.2J/cm2，照射模式為脈沖式，照射時(shí)間5min 20s，照射期間每0.5～1min滴BSS于角膜表面1次。照射結(jié)束后，配戴角膜接觸鏡，妥布霉素地塞米松和雙氯芬酸鈉點(diǎn)眼各3次，配戴透明眼罩離院。

表1 手術(shù)前后視力情況

1.2.3術(shù)后觀察術(shù)后第1、3d，1wk，1、3、6mo，1a隨訪進(jìn)行常規(guī)眼科檢查。術(shù)后1、6mo測(cè)量角膜內(nèi)皮細(xì)胞計(jì)數(shù)，術(shù)后1、6mo，1a采用眼前節(jié)OCT測(cè)量交聯(lián)線深度，并進(jìn)行角膜最薄點(diǎn)厚度、裸眼視力、最佳矯正視力、角膜前表面曲率Km值和角膜生物力學(xué)參數(shù)的測(cè)量，測(cè)量方法同術(shù)前。

2結(jié)果

2.1視力的變化與術(shù)前比較，本組患者術(shù)后裸眼視力明顯改善(P<0.05)，但最佳矯正視力無(wú)明顯變化(P>0.05，表1)。

2.2角膜最薄點(diǎn)厚度和角膜內(nèi)皮細(xì)胞計(jì)數(shù)及角膜交聯(lián)線深度的變化本組患者術(shù)后1、6mo，1a角膜最薄點(diǎn)厚度分別為443.92±28.33、448.22±34.65、449.21±32.34μm，術(shù)后1、6mo角膜內(nèi)皮細(xì)胞計(jì)數(shù)分別為3050.00±212.13、2911.60±193.32cell/mm2，手術(shù)前后角膜最薄點(diǎn)厚度和角膜內(nèi)皮細(xì)胞計(jì)數(shù)均無(wú)明顯改變(F=0.373、0.356，P=0.872、0.811)。術(shù)后1mo角膜交聯(lián)線深度為195.9±22.3μm(圖1)，術(shù)后6mo時(shí)角膜交聯(lián)線基本消失。

2.3角膜前表面曲率Km值的變化本組患者術(shù)后1、6mo，1a角膜前表面曲率Km值分別為49.54±4.67、48.54±2.57、48.77±2.29D，手術(shù)前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=5.972，P=0.018)，其中術(shù)后6mo，1a均較術(shù)前(49.41±4.28D)明顯下降(t=5.628、4.989，P=0.022、0.028，圖2)。

2.4角膜生物力學(xué)參數(shù)的變化本組患者手術(shù)前后第1次壓平速度、第2次壓平寬度、壓陷深度、頂點(diǎn)距離和反向曲率半徑差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)，但與術(shù)前相比，術(shù)后6mo，1a第1次壓平寬度均下降，第2次壓平速度絕對(duì)值均增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。此外，本組患者術(shù)后隨訪1a期間，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)(如角膜上皮愈合不良、角膜內(nèi)皮失代償、角膜感染等)。

圖2 圓錐角膜Pentacam檢查結(jié)果 A：右眼術(shù)前Pentacam四聯(lián)圖，表現(xiàn)為典型圓錐角膜形態(tài)，角膜前表面曲率最高點(diǎn)、角膜最薄點(diǎn)厚度、前后表面高度最高點(diǎn)重合；B：圖A同患者右眼術(shù)后6mo較術(shù)前角膜前表面曲率下降最高達(dá)-2.8D；C：圖A同患者右眼術(shù)后1a與術(shù)前角膜前表面曲率下降最多處為-2.8D，且術(shù)后6mo～1a角膜前表面曲率一直穩(wěn)定。

表2 手術(shù)前后角膜生物力學(xué)參數(shù)情況

3討論

圓錐角膜是一種以角膜擴(kuò)張為特征，致角膜中央部向前凸出呈圓錐形及產(chǎn)生高度不規(guī)則近視散光和不同視力損害的原發(fā)性角膜變性疾病[6-8]。對(duì)于圓錐角膜的傳統(tǒng)治療方法為應(yīng)用框架眼鏡或RGP進(jìn)行光學(xué)矯正，近年來(lái)角膜基質(zhì)環(huán)的植入也應(yīng)用于圓錐角膜的治療，但均不能阻止病變進(jìn)展，仍有大量圓錐角膜患者因?yàn)榻悄ゑ：?、厚度太薄和?yán)重的視力損傷需要進(jìn)行角膜移植[9]。

紫外光-核黃素角膜膠原交聯(lián)術(shù)通過(guò)增加膠原纖維分子之間的化學(xué)交聯(lián)反應(yīng)，增加了膠原纖維的機(jī)械強(qiáng)度和抵抗角膜擴(kuò)張的能力[10]，進(jìn)而限制擴(kuò)張性角膜病變的進(jìn)行性發(fā)展。經(jīng)典的交聯(lián)手術(shù)通過(guò)長(zhǎng)期的臨床觀察，具有較好的安全性和有效性[11]。但由于經(jīng)典交聯(lián)方法核黃素浸泡時(shí)間和紫外光照射時(shí)間較長(zhǎng)，患者配合較為困難?？焖倏缟掀そ悄そ宦?lián)手術(shù)通過(guò)改變核黃素的通透性和濃度以及提高紫外光的照度和能量，進(jìn)而縮短交聯(lián)手術(shù)的時(shí)間[12-13]。目前對(duì)于快速跨上皮交聯(lián)手術(shù)后遠(yuǎn)期的臨床觀察報(bào)告較少。本研究通過(guò)對(duì)進(jìn)展期圓錐角膜患者進(jìn)行快速跨上皮角膜交聯(lián)手術(shù)，術(shù)后隨訪觀察1a表明，該手術(shù)具有一定療效，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。本研究在術(shù)后6mo的角膜內(nèi)皮細(xì)胞檢查中，未發(fā)現(xiàn)角膜內(nèi)皮細(xì)胞計(jì)數(shù)有明顯減少，此結(jié)果與Wollensak等[14]研究結(jié)果一致。因?yàn)樾g(shù)前所有患者的角膜最薄點(diǎn)厚度均大于400μm。紫外光在經(jīng)過(guò)角膜上皮，角膜基質(zhì)以及其內(nèi)的核黃素對(duì)能量的吸收，到達(dá)角膜內(nèi)皮細(xì)胞層時(shí)的能量已明顯小于內(nèi)皮細(xì)胞損傷的閾值。因此，術(shù)前保證角膜最薄點(diǎn)厚度在400μm以上，是確保手術(shù)安全的重要參數(shù)。

林志榮等[15]研究發(fā)現(xiàn)，圓錐角膜快速跨上皮角膜膠原交聯(lián)手術(shù)后1mo出現(xiàn)角膜厚度變薄，并且與術(shù)前有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但在術(shù)后1a的隨訪中，角膜厚度有所恢復(fù)。Shajari等[16]研究結(jié)果顯示，交聯(lián)術(shù)后遠(yuǎn)期角膜厚度與術(shù)前相比無(wú)明顯變薄。本研究中，在交聯(lián)手術(shù)后1、6mo，1a角膜厚度與術(shù)前相比沒(méi)有明顯的變薄，與以往的研究結(jié)果相似。術(shù)后1mo通過(guò)眼前節(jié)OCT檢查，發(fā)現(xiàn)交聯(lián)線的深度為195.9±22.3μm，該結(jié)果與Touboul等[17]研究結(jié)果相似。交聯(lián)線是交聯(lián)過(guò)程中出現(xiàn)活性氧時(shí)角膜基質(zhì)細(xì)胞死亡或者細(xì)胞凋亡與正常角膜基質(zhì)之間的分界線，可用于反應(yīng)交聯(lián)深度的指標(biāo)。以往研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)典交聯(lián)手術(shù)后的交聯(lián)線深度通常約300μm[18]，因?yàn)榻悄さ纳锪W(xué)維持主要在角膜基質(zhì)的前1/3。因此是否角膜交聯(lián)線的深度越深，對(duì)于術(shù)后控制圓錐角膜進(jìn)展就越好，還有待進(jìn)一步研究。

角膜前表面曲率通常被認(rèn)為是評(píng)估圓錐角膜是否進(jìn)展和交聯(lián)手術(shù)是否有效的重要指標(biāo)[19]，Nicula等[20]對(duì)交聯(lián)手術(shù)后的圓錐角膜患者進(jìn)行3a的隨訪，結(jié)果顯示角膜前表面曲率Km值下降約1.5D。在本研究中，交聯(lián)手術(shù)后6mo，1a時(shí)角膜前表面曲率Km值較術(shù)前有所下降，并且具有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。表明進(jìn)展期圓錐角膜術(shù)后有控制和好轉(zhuǎn)的傾向，術(shù)后1mo時(shí)角膜前表面曲率Km值較術(shù)前有所增高，分析認(rèn)為可能與術(shù)后早期角膜水腫、角膜上皮重構(gòu)、淚膜不穩(wěn)定等有關(guān)。

既往研究認(rèn)為，交聯(lián)手術(shù)后的裸眼視力和最佳矯正視力是手術(shù)成功的重要參數(shù)指標(biāo)[21-24]。本研究中，術(shù)后裸眼視力與術(shù)前相比明顯改善，最佳矯正視力與術(shù)前相比無(wú)明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是在術(shù)后6mo和1a時(shí)較術(shù)前有所改善。角膜生物力學(xué)的下降是圓錐角膜的重要表現(xiàn)[25]，既往我們通過(guò)Corvis ST對(duì)圓錐角膜與正常角膜的生物力學(xué)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，圓錐角膜的第1次壓平速度、第2次壓平速度、壓陷深度和反向曲率半徑較正常角膜均有明顯的改變[26]。本研究通過(guò)對(duì)進(jìn)展期圓錐角膜患者進(jìn)行快速跨上皮角膜膠原交聯(lián)手術(shù)前后的角膜生物力學(xué)參數(shù)分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)后第1次壓平寬度和頂點(diǎn)距離均有縮小，角膜抵抗氣流沖擊的強(qiáng)度增加，表明角膜的硬度增加；術(shù)后第2次壓平速度的絕對(duì)值增加，角膜回彈較快，表明角膜的硬度和彈性均有所提高。

綜上所述，快速跨上皮角膜膠原交聯(lián)手術(shù)對(duì)于治療進(jìn)展期圓錐角膜是安全而有效的，但對(duì)于長(zhǎng)遠(yuǎn)期的療效和安全性還需要大量的臨床實(shí)踐和長(zhǎng)期的隨訪。此外，通過(guò)治療方法的進(jìn)一步驗(yàn)證和完善，有利于為控制圓錐角膜進(jìn)展和視覺(jué)質(zhì)量的改善尋找更有效的途徑。

國(guó)際眼科雜志中文版(IES)近5年影響因子趨勢(shì)圖