微生物藥物產業現狀與發展趨勢

于晴，黃婷婷，鄧子新

（上海交通大學微生物代謝國家重點實驗室，上海 200240）

一、前言

微生物是地球上最龐大的物種資源和基因資源庫，微生物在其生命活動過程中產生的生理活性物質及其衍生物形成的代謝產物庫在醫療健康領域發揮著巨大的作用。人類利用微生物及其代謝產物治療疾病已有數千年歷史。1929年青霉素的發現是微生物藥物發現的歷史性突破，伴隨著青霉素的商業化開啟了天然產物發現的黃金期，也極大地改變了天然產物的研究方向。因其巨大的生物多樣性、獨特的結構及其可變性、相應的生物活性和可用性，微生物來源的商用藥物數量遠超過植物等其他來源 [1,2] 。近一半的暢銷藥物是天然產品或其衍生物，充分證明了微生物藥物在治療疾病、開發藥物等方面的重要性[3]。

然而近年來日益嚴重的病原生物抗藥性、新型疾病的發生、節能減排、高產需求等，都迫切地呼喚新藥物、新機理、新菌株、新工藝等藥物創新和高效制造。20世紀90年代以來，合成生物學、組學等學科技術的飛速發展推動微生物藥物產業進入嶄新階段。

從微生物藥物產業鏈來看，基因工程和組學技術對微生物菌種的系統性改造，生物信息學、合成生物學等技術方法助力新藥的發現和開發以及復雜藥物的高效創制，有助于實現產業的源頭創新；發酵工藝的改進和新工藝的應用可實現微生物藥物產業下游的產能提升。目前，我國已具備較為完整的微生物藥物產業鏈，也擁有一批規模化的產業集團和基地。本文將在梳理分析我國微生物藥物產業現狀的基礎上，展望微生物藥物技術的發展趨勢，在加強重大科學裝置、合理前沿布局、強化人才培育和儲備、優化資金保障和政策激勵方面提出建議，期望有助于我國未來微生物藥物產業的發展和布局。

二、微生物藥物產業現狀

（一）我國微生物藥物產業的發展歷程

我國是微生物制藥生產大國，產品以抗生素類藥物、特別是原料藥為主，總體而言產業處于全球價值鏈低端，在國際上處于追趕狀態。“十一五”期間，國家將生物產業提升到產業立國的高度，國家發展和改革委員會、科學技術部先后批準建立國家生物產業基地和火炬計劃特色生物產業基地近40 個，微生物藥物產業進入加速發展階段。在政策的連續支持和引導下，到2010年，形成了以長江三角洲、環渤海地區為發展核心，珠江三角洲、東北等區域集聚的生物醫藥產業空間格局 [4] 。“十二五”期間，生物產業被確立為國家第三大戰略性新興產業。各省市分別推進出臺支持生物產業迅速發展的相關政策，如《關于促進上海生物醫藥產業發展的若干政策規定》《廣州市生物產業發展引導資金管理暫行辦法》等。在多種藥物在華專利相繼過期的背景下，政策紅利持續體現，我國微生物藥物產業實現了跨越式發展，基本形成環渤海、長江三角洲、粵港澳大灣區等三個大型生物醫藥集聚區。其中，長江三角洲地區基礎研究和產業技術創新能力突出，國際交流程度高，擁有最多的跨國生物醫藥企業。環渤海地區教育和臨床資源豐富，產業人力資源儲備充足，產業鏈基礎優勢較強。粵港澳大灣區市場體系成熟，流通體系發達，三地聯通，對外輻射能力較強。同時，東北，中部地區的河南、湖北，西部地區的四川等地在龍頭企業的帶領下也形成了區域特色快速發展的產業格局[5] 。

（二）抗感染類藥物是我國市場銷售主體，增長平穩持續

根據藥物綜合數據庫（PDB）顯示，我國抗生素總產量世界第一，在青霉素、鏈霉素和四環素等原料藥生產上擁有絕對優勢，新品種研發能力不斷提高，已在數十個產品上打破了歐美技術和市場壟斷，百余品種實現產業化，形成了一批規模化的產業集團和完整的產業鏈。行業在經歷了一個低谷期后，作為醫藥市場的重點產品，剛性需求巨大，國內市場疊加國外市場，仍將推動抗生素市場規模持續增長。

1. β-內酰胺類

抗生素市場中β-內酰胺類份額最大，既包括原料藥，也包括中間體，其中頭孢菌素和青霉素類分別占世界抗生素市場的25%和20%。20世紀80年代，我國青霉素工業快速發展，后因產能過剩進入低谷。近10年來，頭孢類抗生素成為抗感染藥物的主力品種，發展十分迅速，頭孢孟多酯、頭孢呋辛鈉等新品種層出不窮，30余個頭孢品種成為臨床常用藥。7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）、6-氨基青霉烷酸（6-APA）和7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸（7-ADCA）等作為頭孢類藥物阿莫西林的核心中間體，也是當今國際抗生素市場的主角。總體來看，行業產能過剩較為嚴重，行業壁壘逐漸增高，“限抗”“限排”政策促進產能出清，龍頭企業規模優勢凸顯，并正向下游發展。主要生產企業有健康元藥業集團股份有限公司、石藥控股集團有限公司、聯邦制藥國際控股有限公司等。

2. 氨基糖苷類

氨基糖苷類抗生素是最早開發上市的抗生素之一，是作為治療革蘭氏陰性菌導致的嚴重感染的首選藥物，在臨床中有著不可替代的作用，如能有效抑制結核菌繁殖的鏈霉素，20世紀50年代初上市后很快就成為國際醫藥市場的暢銷產品。繼鏈霉素及其衍生物之后，慶大霉素、新霉素、核糖霉素、卡那霉素、奈替米星、紫蘇霉素、巴龍霉素以及我國自主開發的小諾霉素和依替米星等近20種氨基糖苷類產品相繼開發上市，使氨基糖苷類成為抗生素家族成員最多的一類產品，但不可逆的耳腎毒性和日益嚴重的耐藥性極大地限制了該類抗生素的應用和推廣。為了進一步拓展氨基糖苷類抗生素的臨床應用，尋找抗耐藥、低毒性的衍生物已成為氨基糖苷類開發的重點[6] 。國內主要企業有三峽制藥有限公司、只楚藥業有限公司、華北制藥股份有限公司、長征藥業股份有限公司等。

3. 大環內酯類

大環內酯類目前主要有三代，第一代有紅霉素及其酯類衍生物，第二代有阿奇霉素、克拉霉素和羅紅霉素等，使用范圍廣，耐藥性逐漸顯現，第三代有泰利霉素、喹紅霉素等，毒性作用偏大。我國是半合成紅霉素原料藥的世界最大生產國和出口國，由于該類藥物缺乏新品的支撐，也受其他抗菌藥物市場的不斷沖擊，近幾年國際需求幾近飽和。但大環內酯類藥物在慢性呼吸疾病的抗菌治療中仍有重要價值[7] 。

4. 四環素類

四環素類抗生素是一類具有菲烷母核的廣譜抗生素，廣泛應用于細菌、支原體、衣原體和立克次氏體引起的感染[8] 。我國是全球最大的四環素生產國和主要出口國，萬得（Wind）數據庫顯示，每年我國四環素衍生物及其鹽國內供大于求，產量60%以上出口海外市場。隨著耐藥菌的不斷出現、四環素牙等不良反應和新型抗生素的誕生，四環素類藥物一度淡出臨床應用。歐美對我國該類產品的進口需求雖大，實際用于產業鏈低端，被大量用作動物生長促進劑。2001—2003年，歐盟“禁止抗生素作為飼料添加劑”的法令出臺，對我國藥企出口造成了巨大影響。2005年輝瑞等公司研發了第三代四環素替加環素、依拉環素等新的暢銷藥品，帶動了我國四環素原料藥新一輪出口熱。經過幾輪波動，我國的萬噸級四環素發酵基地主要位于西部地區，代表企業有寧夏啟元藥業有限公司、華北制藥股份有限公司、四川制藥股份有限公司等。而江蘇、浙江等東部省市曾經盛行的四環素生產線早已改產經濟價值更高的藥品。

5. 林可酰胺類

林可酰胺類抗生素目前種類較少，主要包括林可霉素、天青素以及克林霉素等半合成抗生素。我國從20世紀80年代開始大規模生產林可霉素，在菌種多年選育和優化的基礎上，產量大幅提高，目前已超過7 g/L [9] 。林可霉素市場需求量持續保持在一個較高水平上，且近年市場發展迅速，年均增長約為10%，價格也持續上漲，國內由四家生產企業主導，其中河南南陽普康居于全球龍頭，另有天方藥業有限公司、海翔藥業股份有限公司（收購）等。目前，林可霉素國內的生產水平約在6500~ 7500 U/mL，而國外已達10 000 U/mL左右，差距巨大，因此，為增強林可霉素的國際市場競爭力，提高產量等問題亟需解決[10] 。

（三）抗腫瘤類藥物市場穩定增長，新產品異軍突起

腫瘤是我國乃至全球范圍內導致人類死亡的重要疾病之一，尋找有效的抗腫瘤藥物和治療方法一直是研究熱點。2018年全球抗腫瘤藥物市場規模為1520億美元，前五年復合增長率為7.96%，雖然相比于前十年年均15%以上的速度有所減緩，但仍然顯著高于全球藥物市場的平均增長率。在我國腫瘤藥市場中，近半數市場被進口藥瓜分。實施抗癌藥物零關稅，加速推出國內藥企仿制藥，加強研發自主創新產品，有利于減輕癌癥患者及家庭的治療成本，化解民生痛點。

在腫瘤治療領域，尋找細胞毒性改良的藥物仍然是發現現代抗癌藥物的一條重要路線[11] 。許多重要的商業化新藥是從天然來源或由天然化合物結構修飾而成，或是以天然化合物為模型、經人工設計合成的新化合物。在現已發現的治療癌癥的近200種小分子藥物中，約三分之一直接來源于天然產物或是其衍生物，包括多糖類、蒽環類、有機酸酯類、萜類、生物堿類、大環內酯類及烯二炔類等，多種已在臨床腫瘤治療中發揮了極其重要的作用 [2]。這些抗生素類腫瘤治療藥在腫瘤藥物市場中占有重要地位，是腫瘤治療市場中不可或缺的產品。近年來，隨著新型抗腫瘤藥物的陸續上市，抗腫瘤抗生素類藥物市場增速逐年降低，市場份額大幅萎縮。國內抗生素類腫瘤治療藥物主要品種包括非核糖體肽類、芳香聚酮類、異源表達生物堿類等，如放線菌素D、博來霉素（BLM）、多柔比星（ADM）、吡柔比星（THP）、表柔比星（E-ADM）等。主要企業包括恒瑞醫藥股份有限公司、綠葉制藥有限公司、海正藥業股份有限公司等。

（四）酶抑制劑需求與市場規模同步持續增長

酶也是一類重要的藥物作用靶標。20世紀60 年代初，梅譯濱夫提出了酶抑制劑的概念，認為在微生物有機體內酶及其抑制劑是共存的，拓展了新抗生素篩選的思路，引導了許多新篩選模型與方法的建立，開創了從微生物代謝產物中尋找其他生理活性物質的新時代[12] 。已上市的酶抑制劑藥物主要以受體、酶、離子通道和核酸為作用靶點。微生物產生的酶抑制劑可來源于微生物的初級代謝或次級代謝，研究最多的是放線菌，也是產生微生物藥物最多的類群，其中最重要的是鏈霉菌屬；細菌、真菌也是酶抑制劑的重要藥源微生物。除了篩選分離傳統藥源菌外，研究人員的注意力已逐漸集中到海洋微生物、極端微生物等新類群[13] 。我國對酶抑制劑的研究起步較晚，企業生產以仿制藥為主，如華東醫藥的α糖苷酶抑制劑阿卡波糖等。

（五）免疫抑制劑三大品種市場穩定增長

免疫抑制劑是對機體的免疫反應具有抑制作用的藥物，主要用于防止器官移植中的排斥反應和抑制某些自身免疫性疾病的進展等。微生物酵解生產的主要品種有環孢菌素CsA類、他克莫司、雷帕霉素及其衍生物SDZ-RAD等。我國免疫抑制劑市場主要存在十多種藥物，以他克莫司、嗎替麥考酚酯以及環孢素為主。從總量上看，三大免疫抑制劑在最近5年持續穩定增長，實現了7.95%的復合增長率，市場容量仍有提升空間。從細分藥品來看，目前三種藥品的市場均呈現“原研發廠商+1~2家國產廠商”的競爭格局，華東醫藥股份有限公司在其中處于國產廠商的絕對優勢地位，占有國內免疫抑制劑市場合計27%的市場份額，與諾華集團、羅氏集團、安斯泰來制藥集團三大原研發廠商合計市場份額超過80%。

三、微生物藥物技術的發展趨勢

（一）新型發酵工藝提升微生物藥物產能

在工業上，復雜結構的微生物藥物往往難以通過化學方法合成或不易于實現產業化，而利用微生物細胞工廠發酵、大量合成目標產物則是一種高效經濟的方法。發酵工藝是整個微生物藥物生產工藝的中心環節。

1.固定化細胞技術

在常用的液體發酵過程中，微生物細胞首先在“非合成生長期”形成抗生素合成所需的酶類，組成抗生素“生產線”，隨后基于酶催化反應的可循序性，實現精確調控并產生大量的抗生素。在實際發酵過程中，存在菌株易迅速退化的問題。

在酶固定化基礎上發展起來的固定化細胞發酵技術是消除以上不利因素的一種解決方案。所謂固定化細胞就是利用物理化學等因素將細胞限制在一定的空間界限內，細胞保留催化活性并能在較長時間內被反復或者連續使用，在抗生素生產領域具有巨大的應用潛力，特別適用于高效生產分泌到培養液中的抗生素。與傳統液體發酵相比，固定化細胞技術有許多優點，如可使用柱式生物反應器連續性流動發酵、可利用固定化材料增加細胞密度、控制微生物細胞的非合成生長期和密度、不需要額外添加酶反應輔因子等，從而降低成本、提高產量 [14~16]。

目前，已經成功利用固定化細胞技術生產的微生物藥物有青霉素G、頭孢菌素C、氨卞青霉素、桿菌肽、頭霉素、殺念菌素和達托霉素等抗生素 [17]。如乳酸鏈球菌肽（Nisin）是由乳酸鏈球菌生產的具有重要經濟意義的多肽類抗生素，具有抑制革蘭氏陽性菌的活性，被作為食品添加劑廣泛使用。以玉米漿和酵母提取物為培養基的傳統液體發酵，進入發酵后期，培養基呈酸性，Nisin釋放到胞外的過程受到明顯抑制，導致后續合成近乎停滯。利用聚丙烯酰胺、瓊脂、凝膠、多聚糖等載體固定乳酸鏈球菌細胞，可以使發酵液連續流動，避免了酸性環境對菌株的抑制，大大延長細胞的半衰期，保持了單細胞活力，實現了產量的大幅提升。

固定化細胞技術具有潛力，但也存在自身瓶頸，還需提高發酵過程中物質的傳遞效率、改良固定化方式、優化載體、提高產品提取效率等。另外，雖然該技術成功案例很多，但是真正公布全部技術細節的很少，相關生產工藝被牢牢控制在國外幾家知名企業手中，難以被復制，因此需要加強基礎研究，自主開發先進的固定化細胞技術工藝，打破技術壁壘，推動我國微生物藥物生產提高到國際先進水平。

2. 連續發酵新型工藝

分批發酵是現代發酵工業中大多數產品采用的方式。在分批發酵過程中，微生物的生長速度隨時間而發生規律性變化，但隨著發酵時間延長，營養成分不斷減少，菌種老化和代謝產物受抑制等問題嚴重。連續發酵是在一個開放的系統內，以一定的速度向發酵罐內連續供給新鮮培養基的同時，將含有微生物和代謝產物的培養液以相同的速度從發酵罐內放出，從而使發酵罐內的液量維持恒定，培養物在相對恒定的狀態下生長和代謝。

定量代謝組學可用定量描述生命體系的數學模型描述復雜的動力學行為，實現對系統的預測、設計以及優化，將其與連續發酵工藝相結合，能實現自動控制各參數維持在一定水平，保持低基質濃度，有利于提高設備的利用率和單位時間的產量，優化工業發酵過程，實現數字化、高效化控制[18]。多維度的優化理論已經成功用于青霉素、紅霉素、氯四環素、重組人血清蛋白和瘧疾疫苗等工業生物過程的優化與放大。Douma等人在以葡萄糖為限制性碳源的恒化培養過程中，發現青霉素的合成能力與異青霉素N合成酶的活性呈較好的線性關系，由此建立了基因表達調控模型，成功地描述了補料分批發酵過程青霉素的合成與比生長速率的動態關系，不足之處在于沒有涉及胞內氨基酸、磷酸糖、糖醇等組分和能量代謝動力學信息[19]。

發酵過程中代謝物濃度變化時間在幾十秒甚至秒級，需要快速取樣與高效可靠分析，獲得某個時刻真實可靠的代謝物濃度信息。代謝組學技術能夠準確提供生物體系應對基因或者環境擾動的反饋信息。因此，與發酵工藝串聯的開發快速取樣和代謝產物檢測裝置，可減少或者避免樣品處理過程中的變化，以快速抽濾和濾餅沖洗取代傳統的離心分離也可減少和避免胞內代謝物的滲漏，有效減少損失 [20,21]。

（二）基因工程及組學技術系統性改造微生物

現代基因工程與基因組學引領的多組學技術的綜合應用極大地促進了微生物藥物及其先導物的發現和研究，有望顯著縮短藥物發現和前期開發時間，降低藥物研發和生產成本。對微生物 “細胞工廠”中天然產物代謝途徑進行調控，不僅可以合成新型復雜化合物，也可以生產植物或其他來源的活性化合物。中國醫學科學院與沈陽同聯集團合作，在螺旋霉素產生菌中整合有異源酰化酶基因，共同開發出國家一類新藥可利霉素，2019年6月獲批上市，是國內外唯一一個實現產業化的利用基因工程技術獲得的“雜合抗生素”。

機器學習也促進了高通量微生物組的性能提升。2020年合成生物學初創公司Zymergen公開了高通量（HTP）微生物基因組工程平臺，基于計算機軟件算法驅動，集成了分子生物學、自動化以及先進的機器學習流程，通過短時間內構建大量不同基因型的菌株，測試產生大量數據，并對上述數據進行自動化機器學習，并依靠多次迭代學習加以分析從而構成完善的HTP遺傳設計庫。該平臺具有任意宿主的兼容性，因此適用于調節、改善任意微生物宿主性能。

發酵產率是微生物藥物研究和開發的一個主要挑戰。常規的工業高產菌種選育采用反復誘變加篩選，逐步提高菌株的發酵效價。微生物基因組改組通過突變基因加基因重組，篩選并積累有益突變的組合，實現定向進化，加速經典的菌株改良進程。另外，通過基因工程系統性地改造微生物菌株，還可以改善前體和輔因子供應、消除競爭途徑、增強產物外排和自身抗性。代謝組學技術可以檢測中間體積累和底物供應狀態，分析借鑒工業高產菌株的基因組、蛋白組、全基因組轉座誘變等數據，為菌株改良提供靶標基因。隨著合成生物學的發展，代謝產物/中間體人工生物傳感器、自主可控調控體系的設計應用將為高產育種提供新的方法和技術 [22]。然而，細胞內代謝網絡復雜，人工改造易對系統產生不利或未知影響，也可能導致細胞活性降低甚至喪失，因此對于代謝網絡的認知還需要進一步深入。

（三）生物反應預測及設計實現新結構發掘

通過生物信息學對生物反應的預測，可以為新結構代謝產物的高通量和高效發掘提供便捷。放線菌強大的天然產物生物合成能力，蘊藏于基因簇中，首個全基因組測序的放線菌天藍色鏈霉菌是菌株包含超過20個潛在的次生代謝物生物合成基因簇，阿維鏈霉菌、灰色鏈霉菌和卡特利鏈霉菌等基因組都超過了30個[23] 。Kelleher等開發基因簇全局家族分類法（GCF），將已知小分子與潛在的生物合成基因簇相關聯，利用大型生物信息數據，實現了新的天然產物從無到有的發現[24] 。與鏈霉菌次生代謝物及其合成相關的生物信息學資源也大量涌現。例如，在線分析工具antiSMASH能夠快速預測非核糖體肽類（NRPS）、聚酮類（PKS）、多糖類、細菌素類、萜類等多種典型次級代謝生物合成基因簇，現已更新至5.0版本[25]。ClusterMine360數據庫則系統地收錄了200多個PKS/NRPS生物合成基因簇和185個化合物家族。DoBISCUIT數據庫側重于維護微生物PKS基因簇的人工校正。此外，BAGEL2工具可分析多種類型的細菌素[26]。

（四）合成生物學助力復雜化合物微生物合成

合成生物學綜合酶工程、生物催化、結構生物學等多學科技術手段，對生物合成途徑進行升級或再設計，發展出針對不同骨架或結構單元的生物合成與編輯策略，可對藥物合成途徑進行分析和設計，對微生物體系進行遺傳改造和構建優化，賦予人工生物體系新的內涵和功能，實現藥物的深度開發和高效生產。

1.沉默基因簇激活

在充分認識藥物的生物合成基因簇及其合成途徑的基礎上，通過對合成基因簇的改造，有望激活微生物內大量具有合成潛力但未表達的沉默基因簇，也能夠產生大量具有重要應用前景的生物活性物質。暨南大學將推測合成煙曲霉酸的基因簇中的9 個基因導入米曲霉NSAR1中，并在終產物中檢測到煙曲霉酸，通過生物合成途徑擴大夫西地酸類抗生素的結構多樣性[27]。

2.生物元件的優化和構建

通過缺失、替換微生物細胞中PKS或NRPS的結構域，可以改變底物識別和催化特性，加上前體喂養，組合生物合成可產生許多新的衍生物分子，改善藥物的水溶性、治療指數等。Kosan公司利用PKS模塊的取代置換制備紅霉素、格爾德霉素和埃博霉素的類似物，得到新的微管穩定劑和Hsp90抑制劑。達托霉素是由NRPS在玫瑰鏈霉菌中產生的環脂肽，對耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）具有殺菌作用，Cubist公司通過交換NRPS模塊組建的生物合成途徑，產生了近百種新型達托霉素衍生物。組合生物合成的一個瓶頸是，新途徑的催化效率往往顯著低于野生型途徑，關鍵酶的定向進化有望提高組合途徑的適配性和效率[28]。

3.植物源或動物源藥物的微生物合成

微生物發酵平臺為許多植物源性藥物的生產提供了一種經濟高效和可持續的植物培養和化學合成替代品。近年來，越來越多的研究采用了合成生物學技術，青蒿素、紫杉醇、丹參酮、β-胡蘿卜素、紅景天苷等植物源藥物及其前體得以在微生物中表達，為生產來源稀缺的天然藥用物質提供了一種行之有效的方法和途徑[29,30]。

抗瘧疾藥物青蒿素的商業化微生物生產是合成生物學重要的標志性成果。2003年Keasling團隊首次在大腸桿菌中重構了青蒿素前體青蒿酸的合成途徑[31]，并將青蒿酸的產量提高了300倍，后在釀酒酵母構建了青蒿素前體青蒿酸的高效合成途徑，為更可控和更高效的青蒿素藥物供給提供了現代工業的途徑。植物生物堿，特別是芐基異喹啉類生物堿和單萜吲哚類生物堿類化合物，由于其藥用價值已成為微生物生物合成的誘人目標，其合成途徑已經在大腸桿菌和酵母中成功組裝表達[32]。

異喹啉生物堿和吲哚生物堿具有顯著的抗腫瘤活性。在一定程度上可以利用微生物轉化模擬藥物在動物體內的代謝。第一個現代海洋藥物曲貝替定（Et-743）來自被囊動物紅樹海鞘，天然獲得非常困難，目前則實現了由熒光假單孢菌發酵前體經半合成而大量獲得[33]。

（五）基因編輯推動微生物代謝途徑的精準改造

在微生物體系中，次級代謝產物是由不同的小分子前體經順序協作的酶催化形成，參與合成的基因通常成簇存在，由骨架結構基因、修飾基因以及調控基因組成代謝網絡。對基因簇的精準編輯可以實現合成途徑改造、表達精確調節、副產物降低、目標化合物增產等。

針對結構基因的微生物代謝途徑精準化改造已有很多成功的實例。例如，改變抗腫瘤抗生素柔紅霉素糖基4位羥基的構型，獲得毒副作用較低的化療藥物表柔紅霉素；改變抗腫瘤抗生素小盤酰氨（來源于海洋微生物）前體肽氨基酸的組成，利用原修飾酶體系合成了與臨床上使用的抗凝血劑依替巴肽類似的新型環肽類抗生素。

這些研究繞開復雜結構類似物化學合成難或工藝低效的問題，充分體現了基于理性設計的基因編輯在新藥發現和發展方面的巨大潛力。值得關注的是，基因編輯技術，尤其是CRISPR/Cas9相關的核心專利基本都掌握在歐美等發達國家手中，我國如在微生物藥物領域產業化應用，還需要開發具有獨立自主產權的新型核心技術[34]。

（六）高通量篩選提高創新藥物的研發效率

建立高通量篩選方法和技術平臺，從數以萬計的菌株突變體庫中快速獲得性能優越的目標菌株，在微生物藥物產生菌的快速進化、特別是工業菌株篩選過程中尤為重要。

1.工業高產菌株篩選

微生物基因組中編碼小分子天然產物（次級代謝產物）生物合成的基因成簇排列，易于識別，可用于預測某個或某類微生物中天然產物生物合成的多樣性、新穎性；還可以根據特定的生物合成酶預測含有特定化學結構的天然產物，實現定向挖掘。基因組挖掘已成為小分子天然產物藥物發現的替代過程。抗癌活性天然產物萊那霉素家族通過此技術發現了藥物新成員。

基因簇異源表達是另一種有效的天然產物發現平臺技術。采用細菌人工染色體、Gibson組裝、轉化輔助重組、或ExoCET直接克隆等大片段基因簇捕捉技術，將完整的合成途徑克隆到系統性改良的微生物宿主實現高產表達，通過高通量異源表達，可進行新化合物的分離純化和后期開發。如利用基于活性篩選的基因組挖掘方法Library expression analysis system（LEXAS）平臺技術獲得一個新型羊毛硫抗菌肽雷克肽[35]。

利用生物傳感器構建高通量的篩選技術，通過微生物體內蛋白質或者核糖核酸（RNA），特異性識別并響應細胞內特定物質，產生特性的信號輸出，再通過信號輸出的強弱與目標產物進行可靠的關聯，實現對目標產物的定量檢測。液滴微流控技術的高通量篩選平臺具有良好的單細胞分離性能，可以用于單細胞培養、蛋白表達分析、代謝物檢測和多組學分析，可以實現更高通量和精度的篩選。微生物細胞生長的高通量表型篩選技術，一般是使用營養缺陷型菌株作為報告系統，可用于代謝物高產菌株或特定酶的篩選。

2.微生物藥物源頭的創新篩選

經典的小分子藥物研發流程緩慢，主要挑戰是生產效價低、重復發現率高、新產物分離困難等。高通量技術在微生物藥物中的創新應用，大大提升了新藥發現與制造的效率。利用高靈敏度的分離技術和高通量的活性篩選模型，可以從次級代謝產物中篩選到抗生素、酶抑制劑、免疫調節劑等多種候選藥物。小分子次級代謝產物作為先導化合物加以修飾，有助實現藥物分子的結構衍生和具有臨床應用價值藥物的高效制造。

目前，隨著人工智能技術在微生物領域的發展以及人類對于微生物各功能體系認識的深入，以優質的微生物資源共享平臺為依托，建立多樣化高通量的微生物藥物篩選技術，不僅可以推動微生物藥物的創新發現效率，而且可以為微生物藥物的高效綠色智能制造奠定堅實的基礎。

四、微生物藥物產業的發展機遇與挑戰

（一）微生物藥物產業的發展機遇

我國微生物藥物資源豐富，產業基礎雄厚，市場潛力巨大，在國家扶持力度逐漸增大的背景下，無疑為產業迅速發展創造了一種良好的外部環境。新型疾病不斷涌現且環境問題日益突出，新型藥物創制和高效綠色生產依然面臨嚴峻的挑戰。豐富的微生物資源、微生物藥物創制、微生物制品為基礎的診斷技術都使微生物在生物醫藥領域顯現出極大的發展潛力。

特別是在“雙循環”經濟格局下，強調以國內大循環為主體，龐大的醫藥內需市場需要有大而高質量的產業供給與其匹配。生物醫藥產業作為戰略性新興產業、國家經濟建設支柱產業正在逐步吸納各項優質資源，新技術不斷涌現，自主創新能力日趨增強；新型資本活躍，加速產業結構重構；利好政策不斷出臺，推動行業加速變革。微生物藥物產業將迎來重大發展機遇。

（二）微生物藥物產業發展的挑戰

1. 新型病毒和疾病對人類健康帶來巨大威脅

自人類1898年首次發現病毒以來，已發現病毒的種類達4000多種，正在肆虐全球的新型冠狀病毒更是持續給全人類帶來重大的生命和財產損失。世界衛生組織表示，這是一個面臨傳染病威脅的時代，沒有一個國家可以獨善其身。對病原體和傳染病的研究要不斷跟進，應對公共危機的疫苗和藥物的研發更是刻不容緩，這就凸顯構建大數據平臺的重要作用。

2. 國際發達經濟體對數據庫等資源的標準制定和掌控封鎖是潛在的重大危機

當前生物醫藥科學領域主要數據資源包括美國國家生物技術信息中心（NCBI）、歐洲生物信息研究所（EBI）、日本DNA數據庫（DDBJ）。這些數據庫和生物醫學數據服務大多建于20世紀八九十年代，近年來歐美等國家和地區又啟動了新的生命大數據中心建設，從國家安全戰略層面提升生物醫學信息管控和生命大數據利用能力[36] 。我國一方面因專屬基因組、蛋白質組數據信息外漏帶來潛在風險，另一方面面臨數據標準制定及未來掌控數據應用權限的話語權危機。

3. “逆全球化”背景下的產業鏈重塑風險加大

在重大公共衛生事件下，醫藥產業的重要性凸顯。歐美已經開始反思產業失衡的影響，美國、法國均提出將醫療供應鏈轉回本國。考慮抗生素在醫療體系發達國家中的重要作用，不能排除產業鏈總體回流可能。同時，中國已在去產能，預計在需求減緩下，行業集中度進一步提升。因此，外向型醫藥企業在經濟危機與逆全球化中將面臨更大的風險與挑戰。

4. 科技發展與技術交流階段性“脫鉤”，發展受阻

近年來，中美“科技脫鉤”趨勢明顯，美國出臺一系列阻礙雙方人才流動，科技流通的相關政策，極大地影響了創新的溢出和知識的傳播。我國科技在各個方向上的交流都可能存在一定程度的障礙。只有對知識共享持開放的態度，才是在未來獲得成功的基礎。因此，應在微生物醫藥領域及時搭建一套“人才備份系統”。

五、對策建議

（一）統籌創新建立微生物醫藥大科學裝置

充分發揮政府在投入中的引導作用，增設科技支持基金。設立微生物醫藥產業發展專項科技研發基金，增加科技投入，加強科技基礎平臺建設。組織國際領先的、融合型微生物相關的大科學裝置，構建微生物菌種庫、基因和蛋白質信息庫、生物靶標庫、化合物庫、合成生物技術元件庫等多層級共享模式的各類資源平臺，打造資源共享服務體系，重點支持微生物菌種庫等基礎設施以及生物醫學資源基礎設施的建設，建成大數據深度融合、產業應用深化的數據庫云平臺，具備智能分析能力的生物預測和設計能力，以大科學裝置拉動創新生態，實現微生物健康產業的彎道超車。

（二）加強前沿布局，搶占全球技術制高點

緊跟微生物醫藥領域科技前沿，孕育重大原始創新，匯聚國家科技力量，組織高校、科研機構及領先企業研發實施重大科技研發專項。微生物天然產物藥效分子的源頭創新，圍繞微生物藥物合成功能基因挖掘、創新高通量菌株與代謝物分離手段、人工微生物體系設計與基因編輯、高通量生物活性評估等組織科學探索攻關，圍繞沉默基因組激活、生物大數據分析預測、單細胞圖譜等“卡脖子”技術開展聚焦攻關。

（三）加強高端人才精準引育和后備人才系統培養

實施更具競爭優勢的人才引育政策，通過人才特區專項政策和資金，為微生物藥物產業領軍型人才、團隊完善保障條件，鼓勵創新人才實施科技成果轉化。建立和完善微生物醫藥產業領域高級人才信息庫，大力吸引“海外智力”建立人才柔性流動機制體制，支持國家、省市級院士專家工作站，搭建產業人才備份系統。

打造更加完備的人才培養發展平臺，引導科研院校擴大生物醫藥類本科與職業技術人才培養規模。采用“嵌入式”人才培養模式，通過校企共建實驗室，將人才學歷教育“嵌入”產業第一線，將研究生在實驗室的學習成果計入學分，加強企業博士后科研工作站建設，創建為企業定制高級人才的新模式。

（四）加強多元資金保障和體系化產業激勵政策

拓展融資渠道。整合現有政策資金和資金渠道，引導發展創投基金、債券基金、天使基金等，構建多層次投資基金體系。地方政府加強對創新型企業開展技術開發業務的財政配套支持，培育和扶持企業直接融資。完善風險投資市場，鼓勵各種投資主體建立風險投資機構；建立補償機制，完善退出機制，鼓勵風險投資實行靈活的產權流轉和交易制度。

打造更具引領性的國際級微生物產業集群。充分發揮各地方的積極性，依托現有生物產業基地、園區和集群，有步驟、有重點地推動若干生物經濟集群建設，促進人才、技術、資金等資源向優勢區域集中，引導生物產業特色化、集聚化發展，使生物產業在地方促進產業轉型升級中發揮引領作用。