原料藥生產過程風險管理

＊馮二將

（連云港潤眾制藥有限公司 江蘇 222006）

藥品與普通商品不同，在銷售中不允許出現不合格品，制藥企業藥品質量管理體系的實施就是確保藥品的合格，因此其中引入風險管理，就是保證產品質量、流通安全、使用安全。需加大對風險管理的重視，盡快將其納入質量管理體系中，完善風險管控舉措，以降低風險發生幾率，才能進一步保證廣大人民群眾生命健康安全。

1.制藥企業藥物生產現狀

科技進步發展下，各行業都涌現出新技術，但制藥企業當前技術應用還存在很大局限，雖然藥物研發、生產可以達到一定質量標準要求，但需要相當大的投入。很多制藥企業對藥物生產重視不足，其精力多投入在藥物研發中，對生產過程質量管理有所忽略。同時生產中，不合格產品較多，受管理原因影響，很多企業無法預測最終產品放大的影響以及分析生產失敗原因。這種問題不僅影響到藥品質量、使用，同時藥物生產效率低、浪費大，出現藥品短缺問題。對現有新技術應用不重視，延緩新藥品開發和使用等，導致藥品生產成本較高，而由消費者承擔昂貴的費用，人們對藥品生產存在質疑。

2.原料藥生產中常見風險

(1)原料風險

原料風險主要包含原料價格、供應保證和質量方面風險，原料藥生產中常用的原料就是化學中間體、有機試劑，很多原料都可以從市場上采購，具有穩定的來源。但部分原料生產污染大、危險大，隨著安全監管要求更加嚴格，常常會出現此類原料供應中斷的情況。同時導致其價格上漲，不利于項目整體生產成本的控制。

(2)EHS風險

原料藥生產中需使用大量有機原料，很多原料有一定毒性，加大了后續治理難度，易引發EHS風險。具體表現一是安全環保方案缺失，當前生產中使用的設施、設備無法滿足安全、環保要求，如果此問題得不到有效解決，就會影響到企業環保評估，嚴重情況下需要關停。二是生產人員缺乏安全知識和技能，未嚴格按照操作流程生產，容易引發安全事故。三是人員健康防護方面措施不到位，生產人員與毒性原料長期接觸，容易造成身體損傷[1]。

(3)質量風險

在藥品生產中，質量是需要高度重視的環節，原料藥生產質量會對下游制劑產品質量產生直接影響，因此需控制好其中的雜質，保證原料藥符合要求。實際生產中，人員操作水平、原材料質量、設備性能、生產環境等都會影響到原料藥質量，其中一個環節控制不到位，會降低產品質量，不利于后續生產的進行。

(4)政策風險

為保證藥品生產質量，保證醫藥行業穩定性，對其健康發展有著積極意義。對此，我國相繼頒布了多項政策，并調整了舊法，比如《藥品注冊管理辦法》《中華人民共和國藥品管理法》等，這些政策頒布影響著原料藥生產、注冊等環節，企業也面臨一定風險。

(5)成本風險

近年來，隨著能源、勞動力和物流等成本的上升，導致藥品生產企業成本也在提高。原料藥本身有著較高的環保生產、安全生產要求，如果缺乏科學的安全環保方案，實際生產不符合相關要求，則需依據國家法律法規調整，此時企業成本投入加大，面臨成本上升風險。

3.藥品的風險管理

(1)藥品風險的來源

藥品這一特殊產品，其承受風險主要可分為天然風險、人為風險。天然風險就是藥品出現不良反應，當前藥品研發中在其上市前主要還是動物實驗、臨床實驗，受設計、范圍、受試者等因素影響，導致臨床實驗存在局限性，難以實現對藥品的全面認知。

人為風險包含了不合理用藥、藥品質量問題和認知局限。不合理用藥可能是藥品使用者缺乏一定知識，而誤判了藥劑量，通常情況下不會產生太大危害。或者藥品使用者利益原因，存在濫用抗生素等問題。

認知局限多是臨床實驗時間、樣本局限性，導致對藥品的不良反應挖掘不足，需要承擔一定風險抉擇[2]。

(2)藥品質量控制中引入風險管理

一些發達國家從二十世紀九十年代就開始探討藥品風險管理理論實施，并在之后相繼出臺了一系列風險管理指導原則文件，開始正式在實踐中應用藥品風險管理理論。發表了《藥物最小化行動計劃的制定和應用指導原則》等，從制度層面強制規定藥品上市后風險管理，加大了監管力度。但這些風險管理實踐主要還是集中于對藥品天然風險的規避、控制，人為風險管理還未發展到成熟階段，處于理論研究和實踐摸索中。

目前我國對藥品質量管理體系中引入風險管理還處于嘗試、引導階段，缺乏更詳細的規定。需要探索合適的途徑，方便日后升級風險管理體系。

4.原料藥生產過程風險管理具體策略

(1)人員管理

首先需要保證人員的合理配置，原料藥生產中需改進質量風險控制措施，其中人員方面要保證操作人員和相關管理人員匹配，確保生產正常進行。根據具體生產情況，如生產品種和生產規模等設立崗位，明確各崗位職責、崗位需要人員。依據生產質量管理規范要求，企業負責人、生產管理負責人等需具備一定學歷、工作經驗等。質量控制部門和公共系統等管理人員也要具備一定資質，同時明確各崗位職責，必須獨立履職而不可兼任[3]。

(2)設備管理

設施設備生產狀態良好，以保證生產順利進行的重要條件。原料藥生產設備結構比較簡單，但需按固定配備生產設備、動力設備和倉儲設備等，不可私自借用、挪用，尤其是高活性物質如抗菌藥物、細胞素等，需要有獨立生產線、配套系統。按要求完成設備確認，才可投入使用。對關鍵的生產要求可以在產品質量回顧分析中進行審核評估，并連續監控倉儲設備、運輸設備相應影響因素。

然后在清潔設備過程中，需考慮到相應產品，根據涉及物質確定活性物質殘留，如果是水難溶性物質，則還要考慮殘留的清潔劑和反應溶劑等。需考慮實際情況制定殘留限度，否則會加大清潔難度，不利于保證產品質量。

最后需做好設備維護管理工作，在原料要生產中，由于存在劇烈反應，因此設備老化比較快，需制定具體維護計劃、操作規程，記錄每次維護活動。在完成重大維修、改造之后，需評估設備的工作能力，確認是否會影響生產產品，規范校準計量器具和儀表，使其偏差滿足要求。

(3)物料管理

藥品生產中，其使用的物料采購、存儲、使用等都需制定完善管理制度。生產前，核對原材料是否符合標準，按照類別、批號等定置擺放車間庫房原材料，避免混淆出現差錯。對于外觀和包裝相近的品種，需要張貼明顯標志。生產崗位組長按照各批次生產定額發放物料，需核查庫存、做好登記。代班長領料后安排投料，要把控好稱重、配料環節，執行復核制。無論是何種形態的反應中間體，交接時均需雙方當面交接、填寫交接卡，避免發生差錯，同時方便責任追究。產出的物理要標注好品名、批號、數量和質量等，存放規定位置。

(4)工藝管理

一方面需做好設計與變更管理，原料藥生產過程中物料繁多、工藝復雜，其生產流程需要貼合當前標準工藝流程。詳細記錄關鍵工藝參數，如果生產工藝、生產條件出現變化，需要及時更新管理標準，再識別、評估新工藝風險，避免影響到產品質量。另一方面需做好驗證管理，要保證工藝驗證方案完整性，以適當的QRM工具確定關鍵工藝參數，降低風險幾率。在此基礎上開展完善工藝驗證，特別是關鍵工藝參數設計合理性，保證原料藥產品質量。

(5)環境管理

很多原料藥生產車間與外界相同，因此廠址和環境對生產是存在一定影響的。在生產中需考慮到環境因素，比如避免在降水較多的季節開展無水反應，生產高致敏性、高毒性原料藥時需充分論證、評估廠房設施設備布局和外環境。同時需關注內環境分析評估，合理設計生產區、倉儲區、質控區等布局，配備完善的設備設施，且需保證設備以外功能性空間達標。

5.結束語

在原料藥生產中，需完善質量管理體系、加強風險管控，全面細致識別生產中存在風險因素，清除風險盲目、明確風險管理重點和方向。并推進評估預警工作，完善風險管理措施，促進醫藥市場健康發展。