無菌藥品GMP認證后生產現場質量管理探討

（浙江尖峰藥業有限公司 浙江 321000）

藥品是公共衛生服務工作中不可或缺的一個重要組成部分，對于藥品生產來說，對人員、設備、環境等要求均較高，尤其是無菌藥品，要求生產環境的潔凈級別必須達到國家規定，且需嚴格控制生產過程，避免出現任何污染情況，進而影響無菌藥品的生產質量[1]。無菌藥品要保證產品質量，最關注的是無菌操作區域的無菌保障，包括人員操作、物料傳遞、環境監測。近年來，我國實行新版GMP要求，對無菌藥品生產企業的生產現場質量管理提出了更高要求。新版GMP的頒布和實施，確保所生產的藥品質量的安全性、有效性、穩定性和可控性，必須從生產管理抓起。企業不僅要加強內部監督和管理，還必須優化生產條件，摒棄落后生產方式、觀念等，進一步提高無菌藥品的生產質量。

1.構建質量監管體系

無菌藥品在GMP認證之后，為加強生產現場的質量管理，首先，需要建立質量監管體系，該體系主要分為三個階段：（1）準備階段：對于無菌藥品的生產準備階段來說，最主要的工作就是購入生產物料等，因此，對生產準備階段的質量監管也圍繞著生產物料、設備等進行，必須對生產物料進行檢驗，及時發現物料的問題，確保物料符合要求，同時對生產設備進行調試和驗證，確保生產設備能夠正常運行，進而為無菌藥品的生產質量奠定基礎。（2）生產階段：在無菌藥品生產過程中對生產操作進行監管，對于無菌藥品的生產過程來說，其涵蓋了多個復雜環節，通常情況下，對其進行監管需要借助其他設備、工具或技術，如EMS、BMS、在線塵埃粒子監測系統等，通過應用以上技術或系統，才能夠確保生產過程的各方面均能夠滿足無菌藥品的生產條件，進而避免由生產條件不符等引起的質量問題。（3）質量檢驗階段：該階段指的就是，對藥品成型至包裝過程進行監管，需嚴格遵循無菌藥品的質量要求、潔凈級別等，對其進行監督和管理，同時，還需對產品進行取樣全檢，進而避免不合格藥品流入到市場。只有通過以上三個流程的體系監管，才能夠確保藥品質量符合相關標準[2]。

2.加強質量風險管理

無菌藥品屬于高風險產品，如潔凈區內人員活動區域的控制，環境、微生物的控制，物料的進出處理程序，清場消毒的控制，基本原則是要防止污染，特別是人員或物料可能存在的交叉污染。新版GMP特別強調了對無菌藥品生產質量進行風險管理的重要性，無菌藥品在經過GMP認證之后，企業就需在其生產環節、管理環節和監督環節中，引入風險管理理念，并熟知風險管理流程，生產人員、管理人員等均需正確認識到風險管理的重要性，通過風險管理，及時發現潛在的風險因素，從而進一步完善生產細節，提高生產質量。在無菌藥品的生產質量風險管理中，以R指代風險值，以L指代可能性，以S指代嚴重性，則R=L×S。例如無菌藥品生產過程中的常見問題—軋蓋密封，有研究資料顯示，該項問題的S值為4，L值為3，那么風險值就達到了12，參考相關標準，可將其屬于高風險范疇，而導致該項風險的因素較多，且較為復雜，可能是軋蓋不夠緊密，也可能是西林瓶不完 整[3-5]。因此，無菌藥品生產企業在風險分析、管理后，需及時采取有效措施，規避風險，可在實際操作中，提高軋蓋工序的操作技能，達到避免軋蓋密封問題出現的目的。

3.加強GMP文件管理

2013年，國家藥監局發布通知，要求各個無菌藥品生產企業，必須在年底之前完成GMP認證，若無法在限定期限內通過GMP認證，就無法再生產和銷售各種無菌藥品，如注射液、血制品及疫苗等。雖然這一標準的運行初衷，是督促各個無菌生產廠家提高自身生產質量，但難以避免部分不合格廠家，為達到通過GMP認證的目的，而采取其他不合法措施，在GMP認證過程中，諸多企業做了大量工作，GMP管理文件就是一項重要組成部分。但是有許多企業在得到GMP認證之后，就將GMP文件隨處丟棄，并未正確認識到管理GMP文件的重要性，這就導致企業一線的生產人員無法閱讀GMP文件，管理人員也不重視GMP文件，使得諸多生產流程，達不到GMP生產要求。實際情況下，無菌藥品的生產是不斷變化的，企業在獲取GMP認證之后，仍然要重視對GMP文件的管理工作，依據自身實際情況，對生產程序、制度和流程等進行不斷完善，進而滿足GMP在管理方面的各項要求[6]。

4.確定執行標準及流程

執行標準、流程指的就是，立足于無菌藥品實際生產視角，對其各個生產環節進行監控的質量控制體系。從無菌藥品的實際生產過程來說，從物料到包裝，需要經過多個生產環節，而任一環節出現問題，均可能導致質量問題，因此必須確定執行標準及流程，進而規范生產過程，對各個生產環節進行把控。例如，在無菌藥品的生產過程中，確保其質量的前提就是，保證生產物料的無菌，因此必須對生產物料進行檢查，確保其達到相關無菌要求，若在檢查過程中，發現了生產物料的不足或缺陷，就必須對其進行相應處理，直至其達到相關生產要求、標準，才可應用于實際生產中。對于無菌藥品的質量來說，其核心環節就是確保原包裝材料的質量，若藥品的原輔包材出現變化，就會導致藥品質量出現較大波動，由此，對原輔包材進行變更時，必須依據相關流程，通過工藝驗證之后，在得到驗證數據支持的基礎上，才能夠對其進行變更，若無法滿足以上要求，就應當杜絕隨意更改原輔包材，若必須對原輔包材進行變更，就必須依據相關程序，將變更情況上報至藥品監管部門，促使變更行為合法化和規范化，在驗證過程中，還需依據實際情況，對工藝參數進行調整，直至通過驗證[7-8]。經過驗證之后，再將結果依據相關規定，編訂GMP文件，及時交由至相關生產部門，若在實際生產過程中，出現原輔材料質量問題，生產車間應及時將此情況上報至上級部門，避免進一步擴大危害，有利于減少經濟損失，降低生產成本，便于上級部門及時制定防控措施。

5.加強生產環境監測

對于無菌藥品的生產質量來說，環境的潔凈級別有著重要作用，而新版GMP標準對其潔凈級別提出了更高要求，因此，無菌藥品生產企業在獲取GMP認證之后，必須對生產環境進行有效監測，并加大對生產環境的監管力度。通常情況下，需要對無菌藥品的生產環境進行全面監控，例如生產人員衛生情況、空氣中的懸浮粒子及生產設備的清潔程度等，以上因素均是影響無菌藥品生產質量的重要因素，同時也是需對其進行重點監測的方面。依據新版GMP標準中的相關規定，無菌藥品的生產環境分為四個等級，即A級、B級、C級和D級，其中A級的潔凈程度為最高。企業在實際生產過程中，必須依據自身所生產無菌藥品的種類，合理設計生產環境潔凈級別，最大限度降低生產成本，同時讓生產環境達到所生產無菌藥品所需具備的潔凈程度。對于企業生產車間來說，其建筑特點、生產工藝等，均是監測生產環境時需要考慮的因素，同時，對于那些干擾較多、風險較高的生產區域，企業應當加強對其生產環境的監測，進而保障無菌藥品的生產質量。

6.提高生產及管理人員的綜合素質

經過長期實踐后得出，人員的意識可影響其自身行為，在無菌藥品的生產質量監管過程中，生產人員、管理人員的意識也可能對其行為產生各種影響，若管理人員、生產人員未意識到生產質量監管的重要性，那么就會影響監管效果。因此，企業必須加強對監管人員的業務培訓，提高其專業技能。一方面，定期組織其接受職業道德教育，促使其具備更強的工作責任心，另一方面，則需強調質量監管對于無菌藥品的重要價值，進而增強監管人員對自身工作的正確、深入認知。除此之外，企業需定期指派相關人員前往先進生產車間進行觀摩，再將先進管理技術、理念等帶入企業，幫助監管人員不斷提高自身管理能力，同時提高業務水平，從而進一步提高管理人員的綜合素質，保障無菌藥品的生產質量。

7.結語

藥品生產對于環境要求較高，尤其是無菌藥品生產，必須確保處于無菌環境下，目的在于保障藥品生產質量，進而確保用藥安全。但許多企業在經過GMP認證后，藥品質量低下情況時有發生。新藥品管理法于2019年12月1日開始實施，雖然國家已經取消GMP認證，但是不代表監管的松懈，隨之而來的是飛行檢查，因此，監管只會越來越嚴，企業必須加強生產質量管理，從體系構建、文件管理、風險管理和提高人員素質等各個方面，完善生產質量管理，進而提高藥品的生產質量。