纖維蛋白原與白蛋白比值與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病相關(guān)預(yù)后研究進(jìn)展＊

石 磊，李萬(wàn)鵬，安軍鈺，姬旺龍，黃 晏△

（1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省人民醫(yī)院心內(nèi)二科，甘肅 蘭州 730000）

心血管疾病是全球發(fā)病率和死亡率居高不下的重要原因之一，并且近年來(lái)在中國(guó)其發(fā)病率仍在增加[1]。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（coronary atherosclerotic heart disease，CHD）是由動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）引起的最常見(jiàn)的心血管疾病[2]。CHD 基本病理特征是一種慢性炎癥狀態(tài)，炎癥反應(yīng)貫穿于AS 始終，包括由于諸如高血壓、高血脂、糖尿病、肥胖、大量吸煙和遺傳等危險(xiǎn)因素的作用而對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞造成的損害，使血小板活化，引發(fā)炎癥反應(yīng)并發(fā)血管病理重塑繼而形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，破裂和糜爛以及血栓形成，出現(xiàn)血管痙攣和血管栓塞等是導(dǎo)致缺血性心血管疾病的主要原因。同時(shí)，血栓傾向和高血漿黏度也是CHD 發(fā)生急性心血管病事件重要危險(xiǎn)因素之一，炎癥過(guò)程是心血管疾病發(fā)生和并發(fā)癥的核心，而炎癥標(biāo)志物水平升高已被證明是預(yù)測(cè)未來(lái)心血管事件的關(guān)鍵指標(biāo)[3]。Ruparelia 等發(fā)現(xiàn)[4]在小鼠的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭嗅槍?duì)炎癥反應(yīng)的特異性靶向治療可以減輕心肌和血管損傷，抑制疾病進(jìn)展，并促進(jìn)血管機(jī)能恢復(fù)。有研究[5-6]表明，纖維蛋白原在AS 相關(guān)炎性反應(yīng)中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，而白蛋白則具有抗炎、抗血栓、抗AS 等心血管保護(hù)作用。近年來(lái)，心臟炎癥標(biāo)志物在CHD 研究領(lǐng)域迅速發(fā)展，促進(jìn)了心血管疾病整體診斷的改善。而纖維蛋白原與白蛋白比值 (fibrinogen to albumin ratio，F(xiàn)AR)作為反映外周循環(huán)炎癥指標(biāo)之一與CHD 發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，是CHD 領(lǐng)域的潛在預(yù)測(cè)標(biāo)志物。因此,纖維蛋白原與白蛋白在調(diào)節(jié)AS 過(guò)程中可能具有明顯負(fù)向關(guān)聯(lián)。本文主要通過(guò)對(duì)FAR在AS 的發(fā)生、發(fā)展及CHD 患者預(yù)后的綜述，旨在為CHD 患者早期診斷、治療提供一種新型的預(yù)測(cè)標(biāo)志物。

1 纖維蛋白原與白蛋白

纖維蛋白原主要由肝細(xì)胞合成的、具有凝血功能的蛋白質(zhì)，是血漿中含量最高的凝血因子，分子量約為340kDa，呈三聯(lián)球形，由α、β、γ 三對(duì)不同多肽鏈組成，兩端為D 區(qū)，中間為E 區(qū)，D 區(qū)與E 區(qū)通過(guò)3 條呈α 螺旋的肽鏈相連[7]。纖維蛋白原在凝血酶、血纖維穩(wěn)定因子(FXⅢa)、Ca2+等凝血因子的作用下形成纖維蛋白單體，并相互共價(jià)結(jié)合形成纖維蛋白多聚體，其α 鏈交錯(cuò)重疊共價(jià)交聯(lián)形成穩(wěn)定的纖維蛋白網(wǎng)，最終網(wǎng)羅紅細(xì)胞(RBC)、血小板(PLT)、α2-抗纖溶酶(α2-AP) 等成分形成穩(wěn)定血栓結(jié)構(gòu)，它也通過(guò)促進(jìn)紅細(xì)胞聚集來(lái)調(diào)節(jié)血漿黏度，表明其是血栓形成重要反應(yīng)底物，參與關(guān)鍵步驟[5]。白蛋白是血清中的主要蛋白質(zhì)，除了調(diào)節(jié)細(xì)胞外液的滲透壓外，還具有抗氧化、抗血小板聚集、抗炎等多種特性，與炎癥呈負(fù)相關(guān)，白蛋白水平的降低會(huì)還會(huì)導(dǎo)致血液黏度增加和內(nèi)皮功能受損[6]。研究表明[7－8]，高血清纖維蛋白原水平可能通過(guò)增加血液黏度、刺激纖維蛋白形成或增加血小板相互作用而導(dǎo)致血管疾病，表明高血清纖維蛋白原水平可能與冠狀動(dòng)脈疾病密切相關(guān)。

2 FAR 與動(dòng)脈粥樣硬化

AS 是一種是粥樣斑塊沉積在血管壁并造成動(dòng)脈狹窄的疾病，由脂肪、膽固醇、鈣、血栓、結(jié)締組織等形成的血管壁斑塊使得血管管腔變窄，限制心肌的血供，進(jìn)而導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變化[9－10]。炎性細(xì)胞和炎性載體促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，目前諸如腫瘤壞死因子、血管性血友病因子、一氧化氮合成酶（eNOs），IL－6,anti－C,anti－HA 和CRP 等炎性標(biāo)志物已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)與AS 密切相關(guān)[11－14]。近年來(lái)多項(xiàng)研究[17－20][15－18]已經(jīng)證實(shí)FAR 作為一種新興炎癥標(biāo)志物用于預(yù)測(cè)心血管不良事件。AS 患者中高纖維蛋白原水平被認(rèn)為是心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)記，高纖維蛋白原水平還可通過(guò)增加血液黏度、刺激纖維蛋白形成和增加血小板聚集來(lái)促進(jìn)AS 進(jìn)展[19]。在AS患者中發(fā)現(xiàn)高纖維蛋白原水平在過(guò)去幾十年中產(chǎn)生了大量的臨床證據(jù)，并被認(rèn)為是心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)記，高纖維蛋白原水平還可通過(guò)增加血液黏度、刺激纖維蛋白形成和增加血小板聚集來(lái)促進(jìn)AS進(jìn)展。Osibogun 等[21]對(duì)5379 名年齡在45～84 歲之間的男性和女性的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)理想心血管健康(CVH)與心血管疾病(CVD)相關(guān)的生物標(biāo)志物之間存在性別差異，低纖維蛋白水平可能與AS等CVD 呈顯著負(fù)相關(guān)，F(xiàn)AR 降低使男性患AS 斑塊發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降。Schreiner 等[22]研究6847 名年齡在51～70 歲的社區(qū)參與者的空腹纖維蛋白原水平，控制纖維蛋白原和心血管危險(xiǎn)因素，發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度 (Carotid Intima Media Thickness，CIMT)直接相關(guān)(r=2.15,P＜0.001)，在炎癥狀態(tài)下,高纖維蛋白原的產(chǎn)生可能是動(dòng)脈粥樣硬化疾病在不同亞臨床和臨床階段進(jìn)展的重要環(huán)節(jié)。而Ezerarslan 等[23]研究發(fā)現(xiàn)白蛋白水平降低與CIMT 升高獨(dú)立相關(guān)(左CIMT:r=0.32,P=0.003;右CIMT:r=0.42,P＜0.001)。Kayapinar 等[24]研究發(fā)現(xiàn)CHD 組患者FAR 水平較冠脈造影正常組患者顯著升高，血清白蛋白與纖維蛋白原呈負(fù)相關(guān)。盡管目前尚缺乏FAR 直接與AS 的相關(guān)性研究，我們可以推測(cè)FAR可能與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生有關(guān)，但其預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化臨床證據(jù)，仍需進(jìn)一步研究探討。

3 FAR 與CHD

3.1 FAR 與冠狀動(dòng)脈慢血流

冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象 (coronary slow flow phenomenon,CSFP)一種冠狀動(dòng)脈疾病，其特征是在沒(méi)有阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病的情況下冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端延遲對(duì)比不透明，在接受冠狀動(dòng)脈造影的患者中，CSFP的患病率為1%～3%[20]。組織病理學(xué)研究表明存在冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙;然而，根本原因仍不清楚。內(nèi)皮功能障礙、血小板功能障礙、氧化應(yīng)激、血管舒縮功能障礙、全身/局部炎癥和/或兩者結(jié)合可能在CSFP 的發(fā)病過(guò)程中起直接和/或間接的作用[26]。

而纖維蛋白原、白蛋白作為炎癥因子廣泛參與上述病理過(guò)程，我們推測(cè)FAR 可能在CSFP 中起著積極作用。Kayapinar 等研究顯示[18]，結(jié)果表明CSFP組白蛋白水平相較于CAD 和冠脈造影正常組更低，而纖維蛋白原水平更高，三組FAR 水平逐漸降低（97.3vs73.6vs37.0，P＜0.000），F(xiàn)AR 值 預(yù) 測(cè)CSFP 曲線下面積(AUC)為0.936 (95%CI0.890～0.982)，表明FAR 值是CSFP 呈顯著正相關(guān)，是預(yù)測(cè)CSFP 重要炎性標(biāo)志物之一。

3.2 FAR 與冠狀動(dòng)脈病變程度

纖維蛋白原、白蛋白參與AS 的發(fā)生及發(fā)展，而炎癥以及血栓形成、內(nèi)源性溶解之間的平衡決定了冠狀動(dòng)脈病變的程度[5－6,8]。研究顯示[27]SYNTAX 積分系統(tǒng)（包括病變位置、嚴(yán)重程度、分叉、鈣化等解剖特點(diǎn)）可用于評(píng)價(jià)冠脈病變的復(fù)雜程度，以期作為判斷冠狀動(dòng)脈介入（PCI）或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）手術(shù)方式在處理左主干病變和或三支病變。Ogˇuz 等[28]研究STEMI 患者FAR 與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)STMEI 患者重度冠脈病變組FAR 水平顯著高于輕度冠脈病變組，結(jié)果表明FAR 是急性ST 段抬高型心肌梗死（STMEI）患者冠脈高SYNTAX 評(píng)分的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。國(guó)內(nèi)趙一品等[29]研究顯示，非ST 段抬高急性冠脈綜合征（NSTEACS）患者FAR 水平與冠脈評(píng)分顯著正相關(guān)，F(xiàn)AR預(yù)測(cè)SYNTAX 評(píng)分＞23 分的最佳截?cái)嘀禐?.906，敏感性為82.22%，特異性為89.47%。同樣Kayapinar等[18]人研究也表明FAR 與NSTE-ACS 患者冠脈病變程度及復(fù)雜性密切相關(guān)，提出FAR 可預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度及復(fù)雜程度，是冠脈中重度病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，可作為NSTE-ACS 患者的預(yù)后炎性標(biāo)志物。國(guó)外Celeb 等[30]探討穩(wěn)定型心絞痛（SAP）患者FAR 與冠狀動(dòng)脈疾病嚴(yán)重程度的關(guān)系，結(jié)果提示SYNTAX 評(píng)分高分組FAR 水平顯著高于SYNTAX 中低分組，F(xiàn)AR 與SYNTAX 評(píng)分呈顯著正相關(guān)(r=0.899，P <0.001)。FAR 參與冠脈病變可能的機(jī)制：（1）纖維蛋白原及白蛋白參與動(dòng)脈內(nèi)皮的損傷和脂質(zhì)在動(dòng)脈內(nèi)膜層的集聚，導(dǎo)致動(dòng)脈壁的慢性炎癥，逐漸形成動(dòng)脈粥樣硬化，而纖維蛋白原及其降解產(chǎn)物促進(jìn)血液維持高凝狀態(tài)、誘導(dǎo)紅細(xì)胞可逆性聚集，進(jìn)而限制了血液的流動(dòng)性是最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化血栓的形成的重要原因之一[31]。研究表明[32]正常濃度范圍的血清白蛋白，可以抑制血小板活化和聚集、抑制血管內(nèi)皮凋亡。當(dāng)血清白蛋白濃度減低時(shí)，上述作用將受損，促進(jìn)粥樣硬化斑塊的形成。（2）纖維蛋白原通過(guò)刺激白細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移，促進(jìn)膠原組織的合成和形成粥樣硬化斑塊；另一方面與內(nèi)皮細(xì)胞特異性結(jié)合，從而上調(diào)黏附分子的表達(dá)，最終導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能異常，導(dǎo)致血管內(nèi)皮的表面催化炎癥反應(yīng)和凝血過(guò)程，促進(jìn)血管動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定和冠脈狹窄程度加重[33]。而血清白蛋白是一種重要的細(xì)胞外抗氧化劑，其與金屬離子，如銅離子結(jié)合，起到清除氧自由基的作用[6]。

3.4 FAR 與CHD 相關(guān)預(yù)后

眾所周知，CHD 病理過(guò)程通常是由各種危險(xiǎn)因素造成血管內(nèi)皮細(xì)胞造成損害，使血小板活化，引發(fā)炎癥反應(yīng)并發(fā)血管病理重塑繼而形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，破裂和糜爛以及血栓形成，出現(xiàn)血管痙攣和血管栓塞等。而纖維蛋白復(fù)合物、低白蛋白水平與FAR 可以反映CHD 血小板的聚集、活化等炎性反應(yīng)過(guò)程，與CHD 病情嚴(yán)重程度以及預(yù)后有一定聯(lián)系[5-6]。Lei 等[34]研究表明FAR 是STEMI 患者PPCI 后MACEs 的獨(dú)立預(yù)后因素，證實(shí)纖維蛋白原水平升高、白蛋白水平降低及而二者比值FAR 升高反映機(jī)體炎癥反應(yīng)、血栓形成及斑塊破裂，與STEMI 患者直接PCI 后死亡率及冠脈病變程度密切相關(guān)。Zhao等[16]的研究也表明FAR 是STEMI 患者PPCI 短期預(yù)后的預(yù)測(cè)因子。?etin 等[35]研究FAR 對(duì)ACS 患者遠(yuǎn)期MACE 事件的預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果顯示FAR 預(yù)測(cè)MACE 最佳截?cái)嘀禐?5.64，靈敏度為61.8%，特異度為62.7%，并且FAR 在MACE 事件預(yù)測(cè)中的曲線下面積(AUC)優(yōu)于白蛋白、纖維蛋白原，表明FAR 值與ACS 患者發(fā)生遠(yuǎn)期MACE 事件相關(guān)，是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）后ACS 患者長(zhǎng)期MACE 事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。He 等[36]將NSTE-ACS 患者分為低FAR 組 (FAR≤8.713,n=901) 和高FAR 組 (FAR>8.713,n=451)，平均隨訪12±5 月，多變量Cox 風(fēng)險(xiǎn)回歸模型提示高FAR 值是全因死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，F(xiàn)AR 預(yù)測(cè)MACEs 的最佳截?cái)嘀禐?.114，其ROC 曲線下面積為0.676，靈敏度為0.630，特異度為0.726，同樣證實(shí)高FAR 值是NSTE-ACS 患者PCI 術(shù)后預(yù)測(cè)全因死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。以上研究表明FAR 與CHD 預(yù)后密切相關(guān)，對(duì)于預(yù)測(cè)冠脈病變有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，然而，今后的研究需進(jìn)一步明確FAR 預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈狹窄的可信度及閾值以及在CHD 相關(guān)預(yù)后的臨床價(jià)值，以指導(dǎo)FAR 臨床應(yīng)用。

4 小結(jié)

綜上所述，F(xiàn)AR 作為一種新型心臟炎癥標(biāo)志物與CHD 動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成、冠狀動(dòng)脈慢血流、冠脈病變程度及相關(guān)預(yù)后密切相關(guān)，是CHD 不良預(yù)后的獨(dú)立影響因素。但是，考慮到影響CHD 患者病情及相關(guān)預(yù)后的因素眾多，且由于FAR 是一種動(dòng)態(tài)改變的標(biāo)志物并且沒(méi)有公認(rèn)的預(yù)測(cè)CHD 冠脈病變程度及相關(guān)預(yù)后的臨界值，而國(guó)內(nèi)FAR 值和CHD 患者相關(guān)性研究仍然較少。因此，需要更多大樣本、前瞻性臨床研究來(lái)證實(shí)FAR 在CHD 的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后相關(guān)作用和意義，用于CHD 的臨床診斷和治療。總之，對(duì)FAR 與CHD 的相關(guān)研究表明，F(xiàn)AR 預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和CHD 冠脈病變程度和預(yù)后前景廣闊，可作為CHD 潛在早期診斷和治療靶標(biāo)。首先，入院后測(cè)定CHD 患者纖維蛋白原和白蛋白水平，F(xiàn)AR 具有及時(shí)獲取、反復(fù)檢測(cè)、價(jià)格較低等優(yōu)點(diǎn)，監(jiān)測(cè)炎癥反應(yīng)和療效，且在基層醫(yī)療醫(yī)院容易開(kāi)展，為早期臨床診斷CHD 提供新的導(dǎo)向。其次，針對(duì)纖維蛋白原及白蛋白的治療藥物或方法也許能為早期治療CHD 尤其是預(yù)防急性心肌梗死（AMI）提供一種新的治療方案；最后，院內(nèi)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)FAR 水平變化可能識(shí)別出在抗血小板、抗炎、降脂等治療中獲益的CHD 患者，有效評(píng)價(jià)預(yù)后。