門冬氨酸鳥氨酸聯合乳果糖治療肝硬化伴肝性腦病患者的臨床效果

李春陽

（大連友誼醫院重癥二病房，遼寧 大連 116000）

肝性腦病是以嚴重肝功能障礙導致代謝功能紊亂為誘發因素的中樞神經系統功能失調綜合征[1]。通常由重度病毒性肝炎及重癥中毒性肝炎等因素誘發，也可因藥物性、酒精性肝病、肝硬化、原發性肝癌等疾病發展至彌漫性病變的終末期，其中70%的肝性腦病患者以肝硬化終末期為主，是嚴重的肝病并發癥及臨床重要死因之一[2]。肝性腦病患者可分為顯性及隱匿性肝性腦病，在發病早期的癥狀較為隱匿，臨床體征無明顯行為及性格異常，通過精細的心理智力測試及神經電生理檢查可發現輕微的異常癥狀[3]。據世界衛生組織統計，全世界肝性腦病的發病率為10%～50%，其中40%的肝硬化住院患者合并輕微型肝性腦病，發病率呈明顯的地域性改變。早期肝性腦病患者如未得到及時有效的救治，極易發展為代謝、循環及神經系統功能紊亂，多數患者易存在不同程度的后遺癥及功能不可逆損害[4]。臨床治療主要通過糾正血氨、電解質、酸堿失衡等為主，但僅能暫時性抑制輕癥肝性腦病患者的癥狀，難以從根源上阻斷血氨的產生及中樞神經系統的損害途徑。目前主要通過門冬氨酸鳥氨酸聯合乳果糖治療肝硬化伴肝性腦病患者，肝硬化患者肝功能異常時門腔靜脈側支循環建立，大量氨經側支循環進入腦組織，誘發神經生化功能紊亂。乳果糖可降低腸道內酸堿度，使大量毒性NH3濾出血-腦屏障，從而減輕中樞神經系統毒性損害。門冬氨酸-鳥氨酸可直接影響肝臟細胞代謝功能，激活肝臟內解毒酶活性，從而清除機體內大量的活性自由基，降低血氨濃度。本研究旨在系統性評價門冬氨酸鳥氨酸聯合乳果糖治療肝硬化伴肝性腦病患者的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年3月至2019年3月于大連友誼醫院重癥二病房住院接受治療的60例肝硬化伴肝性腦病患者，將入組病例采用信封法隨機分為對照組和試驗組，每組30例。試驗組男性17例，女性13例；年齡31～64歲，平均年齡（42.20±5.10）歲；肝炎后肝硬化患者23例，酒精性肝硬化患者7例；HE分期：Ⅰ期7例，Ⅱ期11例，Ⅲ期12例。對照組男性16例，女性14例；年齡33～61歲，平均年齡（42.50±5.30）歲；肝炎后肝硬化患者24例，酒精性肝硬化患者6例；HE分期：Ⅰ期6例，Ⅱ期12例，Ⅲ期12例。兩組患者的年齡、性別、病因及HE分期等一般資料比較，P＞0.05，具有可比性。納入標準：符合中華醫學會消化病學分會和肝病學分會于2013年制訂的《中國肝性腦病診治共識意見（2013年，重慶）》中肝硬化伴肝性腦病的診斷標準，即肝炎后肝硬化有慢性病毒性肝炎病史，病毒性肝炎標志物檢驗呈陽性，酒精性肝硬化者既往長期大量飲酒史，時間≥5年，日乙醇攝入量≥40 g；廣泛的門-體分流病史，肝功能檢查異常；神經查體存在不同程度的神經、精神癥狀；血氨濃度升高；腦電圖或視覺誘發電位異常。排除標準：嚴重的心、腦、血管疾病者；惡性腫瘤者；不同意參加臨床試驗者；對藥物過敏者；近期接受過保肝及神經功能康復治療者。

1.2 方法 兩組患者在入院后均進行心電監護、低流量吸氧，囑患者每日控制蛋白質的攝入量，維持水電解質平衡，根據病情需要對癥應用保肝、抗感染、補充血容量等對癥支持治療方案。在患者出現腦水腫時，予20%甘露醇注射液快速靜脈滴注，以消除神經水腫癥狀。對照組采用乳果糖口服溶液（大連美羅中藥廠有限公司，國藥準字H20093300，規格100 mL∶50 g）100 mL與0.9%氯化鈉注射液250 mL保留灌腸治療，每日2次。試驗組在對照組的基礎上聯合門冬氨酸鳥氨酸注射液（商品名雅博司，德國Merz Pharmaceuticals GmbH，國藥準字H20080464，規格10 mL∶5 g）10 g與5%葡萄糖注射液250 mL靜脈滴注治療，每日1次。兩組患者以治療1周為1個療程，連續治療2個療程后，待患者神志轉清后停藥，并觀察兩組患者的各項臨床指標。

1.3 觀察指標 ①肝功能水平：本次臨床試驗生化檢驗結果均通過BECKMAN AU5800型全自動生化分析儀進行分析，檢測兩組患者治療前后的AST、ALT水平變化情況。②血氨濃度：使用干式生化法采用血氨檢測儀（日本京都，Ammonia CheckerⅡ型）檢測兩組患者治療前后的血氨濃度變化。③采用數字連接試驗-A（Number Connection Test-A，NCT-A）將隨機排列的阿拉伯數字1～25按從小到大的順序依次連接起來，在連接過程中出現錯誤立即改正，并從糾錯處繼續進行，記錄所有連線及糾錯時間。

1.4 統計學方法 用SPSS 19.0統計學軟件對數據進行分析。計量資料用（）表示，組間比較行t檢驗；計數資料用[n（%）]表示，組間比較行χ2檢驗；P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

治療后，試驗組ALT、AST、血氨濃度均低于對照組，NCT-A時間短于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者肝功能、血氨及NCT-A時間變化情況比較（）

表1 兩組患者肝功能、血氨及NCT-A時間變化情況比較（）

注：a表示組間比較，P＜0.05；b表示組間比較，P＞0.05。

3 討論

肝性腦病是一類因肝臟代謝及解毒功能障礙引起的急性或慢性肝細胞衰竭所致的代謝紊亂及中神經性系統損害為特征的綜合征。肝硬化患者繼發肝性腦病的發生率為31%～49%，是多種肝炎、肝硬化、肝癌等疾病發展至終末期時最常見的并發癥及死亡病因之一[5]。臨床主要肝性腦病分型中以肝硬化繼發門脈高壓或門體分流相關因素病因為主，肝臟循環的旁路分流居于次要地位，二者可協同發病致使肝性腦病癥狀發生[6]。患者在發病時以慢性肝病的基礎上進而出現肝硬化伴門脈高壓，并建立了較為豐富的門體側支循環系統，機體出現門體分流狀態，從而導致血氨的產生及入腦損害中樞神經系統[7]。肝硬化伴肝性腦病患者因機體組織細胞內氨基酸分解代謝產生內源性氨，使胃腸道內細菌分解為含氮化合物，進而生成大量的外源性氨[8]。腸道內PH值梯度的變化可導致NH4+及NH3的相互轉化，NH3被腸黏膜吸收可造成腦星形細胞腫脹并導致腦水腫[9]。鳥氨酸是鳥氨酸氨基甲酰轉移酶和氨基甲酰-磷酸鹽合成酶的催化劑和反應底物，在尿素合成、代謝的活化循環和氨解毒途徑中起重要的作用，最終反應生成精氨酸，并催化氨轉變為尿素，減輕其對機體腦組織細胞和中樞神經系統的不良反應[8]。在肝細胞內核酸的合成過程中可將門冬氨酸吸收利用，間接促進肝細胞內三羧酸循環代謝過程，有益于肝細胞內能量合成及利用的恢復和損傷肝細胞的修復作用。乳果糖在腸道內生成的乳酸、醋酸等可有效降低腸道內pH水平，使氨和其他毒性物質轉變成離子形態，并促進各種腸源性有毒物質及集體代謝產物排出體外。上述2種藥物聯合應用可有效恢復并提高肝硬化伴肝性腦病患者的肝功能水平，降低因肝功損害而大幅上升的轉氨酶，有助于恢復患者的腦神經功能。

本研究結果顯示，治療后，試驗組ALT、AST、血氨濃度均低于對照組，NCT-A時間短于對照組，組間差異均有統計學意義（P＜0.05）。由此可見，門冬氨酸鳥氨酸聯合乳果糖治療方案可有效改善肝硬化伴肝性腦病患者的腸道內環境，阻斷外源性毒性氨的合成及吸收，降低血氨濃度，促進肝功能的恢復，同時可有效減輕肝性腦病及腦水腫狀態，改善患者的神經功能。