妊娠期糖尿病患者血清FGF-23、PGRN水平與糖脂代謝及胰島素抵抗的關系

趙云，關雪巖，肖瑩

1.葫蘆島市中心醫院婦產科，遼寧葫蘆島125000；

2.葫蘆島市中心醫院龍灣院區婦產科，遼寧葫蘆島125099；

3.葫蘆島市中心醫院檢驗科，遼寧葫蘆島125000

妊娠期糖尿病常見于妊娠期婦女，會引起胎兒呼吸窘迫、巨大兒、胎兒畸形和自然流產等不良結局，病情嚴重時會導致母子死亡[1]。我國妊娠期糖尿病的發病率為10%～15%，嚴重影響母嬰的生命健康[2]。目前的研究顯示糖脂代謝異常和胰島素抵抗是妊娠期糖尿病發生的主要危險因素，與不良妊娠結局的發生密切相關[3]。成纖維細胞生長因子-23(fibroblast growth factor-23，FGF-23)是一種磷調節激素，主要由骨細胞和成骨細胞分泌產生，在糖尿病腎病患者中水平上調，可能與糖脂代謝及胰島素相關指標水平變化有關[4-5]。前顆粒體蛋白(progranulin，PGRN)是一種炎癥相關蛋白，主要由脂肪細胞分泌產生，在心臟、肝臟和肺等組織中均可檢測到[6]。有研究報道顯示PGRN促進2型糖尿病患者胰島素抵抗的發生，并且與糖尿病腎病和糖尿病視網膜病變的發生密切相關[7-8]。目前對于妊娠期糖尿病患者糖脂代謝和胰島素抵抗的相關因素仍然缺乏了解，因此，本研究檢測妊娠期糖尿病患者血清FGF-23、PGRN水平，旨在探討其與糖脂代謝和胰島素抵抗的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018年11月至2020年3月葫蘆島市中心醫院診治的90例妊娠期糖尿病患者納入糖尿病組。納入標準：(1)入院后均行75 g口服葡萄糖耐量試驗；(2)符合中華醫學會制定的妊娠期糖尿病診斷標準[9]；(3)臨床資料完整；(4)妊娠期24～32周。排除標準：(1)肝腎功能嚴重損傷者；(2)多胎妊娠；(3)合并腫瘤者；(4)存在糖尿病家族史。同時選擇同期在我院進行健康體檢的90例健康孕婦作為對照組。本研究經葫蘆島市中心醫院倫理委員會審核同意，臨床研究開展前均與患者及體檢人員簽署知情同意書。

1.2 檢測方法采集所有孕婦空腹靜脈血3 mL，室溫靜置30 min后5 000 r/min離心25 min，離心半徑12.5 cm，收集血清凍存于-80℃。采用全自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特科技有限公司，型號：AU5800)對甘油三酯(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、谷草轉氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、谷丙轉氨酶(alanine transaminase，ALT)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)和低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)水平進行檢測。采用血糖檢測儀(美國羅氏診斷科技有限公司，型號：2519069)對空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)水平進行檢測。采用放射免疫分析法檢測空腹胰島素(fasting insulin，FINS)，FINS放射免疫分析試劑盒(貨號S20083066)購自濰坊三維生物工程集團有限公司。采用酶聯免疫吸附法檢測FGF-23、PGRN水平，FGF-23檢測試劑盒(貨號Ab267652)、PGRN檢測試劑盒(貨號252364)均購自美國Abcam科技有限公司。

1.3 觀察指標分別根據公式胰島素抵抗指數(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)=FINS×FPG/22.5、胰島素敏感性指數(insulin sensitivity index，ISI)=1/[log(FPG)+log(FINS)]和胰島β細胞功能指數(homeostasis model assessment ofβcell function，HOMA-β)=20×FINS/(FPG-3.5)計算HOMA-IR、ISI和HOMA-β。比較對照組和糖尿病組孕婦的孕周、年齡、AST、ALT、HDL、LDL、體質量指 數(body mass index，BMI)、TG、TC、FPG、FINS、HOMA-IR、ISI、HOMA-β、FGF-23、PGRN水平等臨床指標。

1.4 統計學方法應用SPSS23.0統計學軟件對臨床數據進行分析。計量資料符合正態分布，以均數±標準差(x-±s)表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。采用多元線性逐步回歸分析血清FGF-23、PGRN的影響因素，采用Pearson相關性分析血清FGF-23、PGRN與其他指標的相關性，以P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組孕婦的各項臨床指標比較兩組孕婦的孕周、年齡、AST、ALT、HDL和LDL比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；糖尿病組孕婦的BMI、TG、TC、FPG、FINS、HOMA-IR、FGF-23、PGRN水平明顯高于對照組，而ISI和HOMA-β明顯低于對照組，差異均具有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組孕婦的各項臨床指標比較(±s)

表1 兩組孕婦的各項臨床指標比較(±s)

?

2.2 血清FGF-23、PGRN與其他指標的相關性Pearson相關性分析結果顯示，血清FGF-23、PGRN均與BMI、TG、TC、FPG、FINS、HOMA-IR呈正相關(P＜0.05)，而與ISI和HOMA-β均呈負相關(P＜0.05)，見表2。

2.3 血清FGF-23、PGRN與其他指標的多元線性逐步回歸分析分別以血清FGF-23、PGRN為因變量，其他因素為自變量行多元線性逐步回歸分析，結果顯示ISI和HOMA-IR是影響FGF-23水平最顯著的因素(P＜0.05)，FPG和TC是影響PGRN水平最顯著的因素(P＜0.05)，見表3。

表2 血清FGF-23、PGRN與其他指標的相關性

表3 血清FGF-23、PGRN與其他指標的多元線性逐步回歸分析

3 討論

目前研究認為妊娠期糖尿病的發病機制主要包括糖脂代謝、胰島素抵抗、免疫系統紊亂和炎癥反應[10-11]。已有研究報道顯示妊娠期糖尿病患者糖脂代謝異常和胰島素抵抗的發生率可達50%以上[12]，探究妊娠期糖尿病患者糖脂代謝異常和胰島素抵抗的相關因素有助于妊娠期糖尿病患者制定營養治療方案，且對減少其圍生期不良結局的發生具有重要的臨床意義。

本研究發現妊娠期糖尿病患者的BMI、TG和TC異常升高，這在CAO等[13]的研究報道中可以加以佐證，分析其原因可能與妊娠期糖尿病患者脂質代謝異常有關。妊娠期糖尿病患者的血糖濃度較高，機體通過糖異生作用將多余的糖類轉化成脂質，引起TG和TC兩種脂質分子水平異常升高，脂質分子過量積累形成脂肪，導致患者的BMI異常升高。同時，本研究發現妊娠期糖尿病患者的HOMA-IR升高，而ISI和HOMA-β下降，說明妊娠期糖尿病患者存在一定程度的胰島素抵抗，并且與胰島β細胞功能分泌障礙有關[14]。胰島β細胞是分泌胰島素的主要細胞，胰島β細胞功能障礙一方面會引起胰島素的分泌減少，另一方面會引起合成的胰島素敏感性下降，最終導致患者出現胰島素抵抗[15-16]。

FGF-23是體內重要的磷調節激素，主要由骨細胞分泌產生，部分軟骨細胞和成骨細胞也可分泌合成，參與維生素D的生物合成以及血磷平衡的調節[17]。本研究發現ISI和HOMA-IR與FGF-23水平密切相關，且FGF-23水平與胰島素抵抗之間聯系密切，分析其原因可能是由于FGF-23參與磷代謝，妊娠期糖尿病患者FGF-23水平異常引起機體內的磷代謝調節紊亂，蛋白質的磷酸化修飾是細胞生命活動的基礎之一，磷代謝紊亂會造成蛋白質磷酸化水平異常，引起疾病發生[18]。胰島素的磷酸化修飾對于胰島素的正確折疊和葡萄糖結合極為重要，因此FGF-23水平異常所引起的磷代謝異常可能會對胰島素的催化活性和葡萄糖結合功能造成抑制作用，導致胰島素的敏感性下降，進而產生胰島素抵抗[19]。PGRN是機體內廣泛表達的分泌型蛋白，參與調節炎癥因子以及趨化因子等細胞因子的分泌過程，是炎癥反應和免疫反應的重要調節蛋白[20]。本研究發現妊娠期糖尿病患者FPG和TC與PGRN水平密切相關，分析其原因可能是由于PGRN參與線粒體穩態調節。糖尿病腎病的研究發現PGRN參與調節線粒體穩態，且與糖尿病腎病的進展危險因素相關[21]。線粒體是糖脂代謝的重要細胞器，其產生的三磷酸腺苷參與調節糖脂代謝和糖脂運輸。妊娠期糖尿病患者PGRN異常會導致線粒體功能紊亂并產生過量的三磷酸腺苷，使得脂質合成代謝途徑激活而促進TC的合成，同時，其引起的三磷酸腺苷異常會抑制葡萄糖轉運蛋白的活性，減少細胞對葡萄糖的吸收，使得患者FPG水平升高[22]。

綜上所述，妊娠期糖尿病患者血清FGF-23、PGRN水平異常升高，并且參與調節糖脂代謝和胰島素抵抗，在妊娠期糖尿病患者的診斷和治療中具有一定的臨床價值。