帕金森病伴抑郁的發病機制及治療進展

范少凱，李炳翰，韓博雅 綜述劉斌 審校

華北理工大學附屬醫院神經內一科，河北唐山063000

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是最常見的中樞神經系統退行性疾病之一，僅次于阿爾茨海默癥(Alzheimer's disease，AD)。PD臨床表現主要包括運動遲緩、靜止性震顫、肌僵直和姿勢步態障礙等運動癥狀，并且患者還可發生抑郁以及睡眠障礙等臨床表現[1]。抑郁也經常作為其常見的臨床癥狀之一，不僅加重了不良情緒，還可能對殘疾、認知功能、生活質量等方面有一定的損傷，從而遠期死亡率這一指標有所上升。一些研究人員認為抑郁是PD一個表現形式，在PD經典運動癥狀發生之前就出現了[2]。帕金森病抑郁并不能用一種單一的因素以及機制來進行說明，現在來看該疾病的發生發是多種原因共同作用的成果。要真正探明PD伴抑郁的發病機制，需要更深入的研究。本文就PD伴抑郁的神經解剖、神經遞質、炎癥及營養因子機制及治療做一綜述。

1 帕金森病伴抑郁的發病情況

帕金森病(PD)是常見的神經退行性疾病，影響著全世界超過1%的老年人。盡管PD主要被定義為運動障礙，但該病患者也會出現一系列非運動癥狀。抑郁是這些癥狀中最常見的一種，大約35%的患者都有抑郁癥。盡管抑郁是其他疾病的常見癥狀，而且通常發生在老年人身上，但文獻表明，抑郁在PD患者中的發生率高于普通老年人或患有其他慢性和致殘性疾病的患者[3]。

2 帕金森病伴抑郁的發病機制

2.1 神經解剖在目前抑郁模型中認為中腦皮層和中腦邊緣通路多巴胺能神經元變性能夠出現眶額皮層功能障礙，從而影響中縫背核的5-羥色胺(5-HT)神經元；PD相關抑郁與大部分邊緣皮層(眶額回和右顳上極)的區域灰質(GM)體積減少有關。抑郁癥狀的嚴重程度與這些區域以及其他邊緣腦區(顳回內側、前、中扣帶皮層和海馬旁回)的GM體積呈負相關。經過溝狀束連接眶額和前顳葉皮層的基底節-葉-邊緣通路與眶額-基底節-丘腦通路能夠于帕金森伴抑郁(depressed Parkinson's disease，DPD)疾病發生發展有關聯。該疾病患者與不伴抑郁的PD(non-depressed Parkinson's disease，nDPD)進行比較，前者存在紋狀體多巴胺轉運體大面積缺失、額葉低灌注和尾狀核-額葉環路糖代謝減小的臨床表現[4]。在正電子發射斷層掃描(PET)研究中，神經成像研究發現代謝降低的額葉、紋狀體和邊緣區存在特異性的腦改變，磁共振成像(MRI)中灰質體積改變，彌散成像中白質和腦網絡受損。使用功能磁共振成像(fMRI)技術，皮質下區域的功能連通性增加，皮質-邊緣、皮質網絡和大部分杏仁核的功能連通性減少。此外，利用彌散張量成像(DTI)技術，有研究報道了左額葉和深顳葉、雙側前扣帶皮質和丘腦區域的收斂纖維的各向異性(FA)降低，同時抑郁的解離模型提示不同皮質區域之間的功能連接受損可能導致抑郁[5]。因此，左側下額枕束(IFOF)的微觀結構損傷不僅影響注意力、記憶和高階認知功能，而且也解釋了右半體發病PD出現抑郁的可能性增加。同樣，LOU等[6]發表的一項研究顯示，與健康對照組和非PD患者相比，抑郁PD患者左側背外側前額葉皮層(dlPFC)和右側顳上回的功能連續性降低。dlPFC的微觀結構不對稱與重度抑郁癥密切相關，可能是抑郁癥的潛在生物標志物。DPD患者多處腦內神經出現了病理學改變，后續研究中可能會有更多發現。

2.2 神經遞質以功能磁共振成像(MRI)對PD患者抑郁癥的研究發現，靜息狀態時累及背外側前額葉皮質和右側亞膝扣帶皮質，在神經遞質水平上，PD的抑郁癥狀與基底神經節(多巴胺)和藍斑(多巴胺和去甲腎上腺素)的轉運體結合減少有關[7]。在PD中，邊緣區神經遞質信號(多巴胺、去甲腎上腺素、血清素)也出現顯著變化，突觸前受體結合增加，突觸后受體結合減少。

2.2.1 多巴胺神經多巴胺激動劑在PD患者中具有抗抑郁作用，提示多巴胺可能在PD相關抑郁中發揮作用，盡管各種citi-spect研究報道了紋狀體多巴胺轉運體(DAT)結合減少與PD抑郁相關，但這些結果并不一致[8]。紋狀體多巴胺轉運體DAT結合的減少可能反映了多巴胺神經元的減少(即多巴胺神經元的減少)，或DAT的代償性下調，由于多巴胺從突觸間隙的緩慢移除，導致突觸多巴胺的增加。紋狀體多巴胺合成減少與未經治療的DPD相關。多巴胺受體激動劑可以減輕帕金森病患者的抑郁癥狀，可以由此推出帕金森病伴抑郁是與多巴胺能系統密切相關的。

2.2.2 膽堿腎上腺能系統通過對Tph敲除小鼠模型的研究發現小鼠血清素神經支配的缺乏導致藍斑中去甲腎上腺素能神經元數量和去甲腎上腺素水平的減少[9]。此外安非他明通過增加多巴胺水平起作用，但其他神經化學系統也參與其中。分析紋狀體對安非他明的反應是研究去甲腎上腺素能和血清素能系統相互作用的有用工具。巰基嘌呤-腎上腺素能受體拮抗劑哌唑嗪或血清素能系統的損傷降低了安非他明誘導Fos的運動活動和紋狀體表達。這些結果表明去甲腎上腺素能和5-羥色胺能系統在紋狀體神經元的活動調節中起重要作用。其他的研究也與此一致，因為他們表明血清素的釋放受到由腎上腺素受體介導的去甲腎上腺素能的影響，而哌唑嗪的使用降低了血清素的水平。此外，使用6-OHDA模型的研究顯示，去甲腎上腺素和血清素的消耗都有助于PD基底神經節的失調。此外，去甲腎上腺素能和5-羥色胺能系統都調節前額皮質的神經傳遞，這種傳遞在一些精神和神經疾病中發生改變[10]。事實上，最廣泛使用的抗抑郁藥是SSRIs和去甲腎上腺素再吸收抑制劑。一項電生理學研究表明，左旋多巴并沒有改變藍斑的基礎神經元活性，但它增強了去甲腎上腺素再攝取抑制劑的反應，降低了SSRI抗抑郁藥的效果。目前關于使用抗膽堿酯酶抑制劑加大了乙酰膽堿濃度從而降低患者的抑郁臨床表現的證據不充足，至于最新的一項相關數據證實，卡巴拉汀可以一定程度減輕帕金森病的抑郁癥狀。

2.2.3 5-HT能系統5-HT是在情緒調解中發揮出重要功能的一種神經遞質，其神經元胞體來自于中縫核，5-HT在基底節在內的全部腦組織中起作用。外側韁核(LHb)是一個重要的地區之間的邊緣系統和中腦，主要接收來自邊緣系統、纖維mPFC基底神經節和它的傳出纖維包括DA纖維投射腹側被蓋區和SNc，預計5-纖維內側中縫核和中縫背核[11]。研究發現，LHb在抑郁狀態下過度活躍[12]，由于過量的松果體韁活化，抑制的特征是中隙核的抑制增強和5-羥色胺的釋放減少。抑制LHb活動如電解損傷和深部腦刺激可改善抑郁樣行為。以上研究提示LHb參與了抑郁癥樣行為的調節。放射線攝影和原位雜交結果顯示，LHb具有中等密度的5-HT4R表達。此外，5-HT4Rs在邊緣系統或海馬-habenula-entopedunnucleus通路和紋狀體-黑質-頂蓋通路中均有高表達。這些形態學結果為5-HT4Rs參與抑郁樣行為的調節提供了基礎。抑郁患者或抑郁模型動物的皮層、紋狀體、vHip、杏仁核中5-HT4Rs表達增加。使用氟西汀3周的患者紋狀體和杏仁體的5-HT4R密度降低。研究表明，短期給大鼠服用5-HT4R激動劑或長期注射5-HT攝取抑制劑可引起類似的抗抑郁作用。LHb內注射5-HT4R激動劑和拮抗劑對SPT損傷大鼠也有抗抑郁作用。這些結果表明LHb和5-HT4Rs均參與抑郁樣行為的調節。2005年有人為了提高膽堿能化合物二異丙基氟磷酸鹽(DFP)的敏感性，通過選擇性育種從Sprague Dawley大鼠中建立了FSL大鼠品系；FRL大鼠模型的構建有效性反映在與影響神經化學系統(包括5-羥色胺能、多巴胺能和谷氨酰胺能系統)的人類病理的相似性[13]。血清素能神經傳遞的改變可能導致與帕金森病(PD)相關的非運動特征，如冷漠和抑郁。5-羥色氨酸(5-HTP)是l-色氨酸在血清素產生過程中的中間代謝物。MELONI等[14]研究表明5-HTP治療帕金森病抑郁癥狀有臨床療效。到目前為止，關于5-HTP在PD中的應用的研究并不一致。5-羥色胺再攝取抑制劑作為抗抑郁的一線藥物，在帕金森病抑郁中需進一步研究明確其機制及效果。

2.3 炎癥因子慢性神經炎癥是PD的特征之一，可能參與了疾病的開始和進展。尸檢研究顯示，PD患者的黑質致密部(SNpc)和海馬中有小膠質細胞的激活。正電子發射斷層掃描(PET)的研究也顯示，這類患者的大腦中存在廣泛的小膠質細胞激活。促炎介質包括白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-1b和干擾素-c(IFN-c)也在PD患者的中腦和腦脊液中增加[15]。在神經毒素6-ohda誘導的PD動物模型中，SNpc的小膠質細胞激活和促炎細胞因子信號通路增加。實驗證據表明，PD動物模型中的免疫操作可以改變疾病的易感性和嚴重程度。強炎性脂多糖(LPS)的腦內給藥在很大程度上用于誘發黑質紋狀體神經退行性變和穩定自發運動缺陷。氟伏沙明的早期治療可預防損傷大鼠抑郁樣體征和神經元炎癥過程的發生。這項研究首次表明，氟伏沙明治療可以通過調節紋狀體小膠質細胞的激活來預防抑郁癥相關帕金森病的神經炎癥[16]。炎癥是一個復雜的過程。炎癥的前神經源性和抗神經源性作用可能取決于激活的小膠質細胞、巨噬細胞和/或星形膠質細胞的數量、激活的細胞因子受體以及炎癥反應持續的時間。盡管在報道的結果中存在一些不一致，但大多數證據支持激活的小膠質細胞釋放幾種促炎細胞因子，從而對NSCs/NPCs的增殖和分化產生不利影響。慢性輕度應激小鼠模型表現出抑郁癥狀，IL-1b水平升高，慢性IL-1b暴露誘發抑郁癥狀，DCX/BrdU陽性細胞減少。最近的證據表明，慢性腸道炎癥通過激活SGZ p21抑制海馬神經元的增殖和發育，并與抑郁行為后遺癥相關。這些數據表明炎癥信號通路參與調節海馬神經發生和抑郁癥狀。慢性非甾體類抗炎藥(非甾體抗炎藥)和廣泛的抗炎藥合成地塞米松保護多巴胺能神經元。此外，布洛芬和消炎痛挽救受損的成人海馬神經發生[17]。在一大批PD患者中，自我報告的抑郁癥狀評分與雙側海馬的體積負相關，與前扣帶皮層的體積正相關[18]。

2.4 神經營養因子腦源性神經營養因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)和PD與抑郁的病理發生發展有一定的聯系。PD患者黑質中BDNF濃度有所下降，患者海馬和血清也出現了相同的病理癥狀。RICCI等[19]證實，非抑郁患者(DPD)與健康人群進行比較，DPD患者的血漿中BDNF濃度還是有所減少的，抗抑郁診治后抑郁患者機體的內該指標可以達到正常標準。雖然這方面的研究十分少，但這些研究對于該疾病的機制與診治都給予了可靠的依據線索。

2.5 遺傳因素通過研究LRRK2-PD較iPD患者的表型發現LRRK2G2019S遺傳物質的改變和高的抑郁分數間有一定的聯系[20]，并且無癥狀葡萄糖苷酶(GBA)突變攜帶人員的抑郁分數更高。在帕金森病患者中，抑郁癥和rs78162429與rs1545843的多態性相關[21-22]。

3 帕金森病伴抑郁的治療

3.1 藥物治療目前的治療主要涉及抗抑郁藥，包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)、三環類抗抑郁藥(TCAs)，但對PD患者使用抗抑郁藥治療抑郁癥尚無明確共識。事實上，常用的抗抑郁藥治療帕金森病抑郁癥的療效是有爭議的[23]。DPD的西醫研究取得了一定的成功；然而，還有很長的路要走。小分子化合物l-3-丁基苯酞(L-3-n-butylphthalide，L-NBP)是從南方芹菜和西洋菜種子中分離得到的。NBP已被批準用于缺血性腦血管病的治療，由于其神經保護作用，2002年被中國國家食品藥品監督管理局批準使用。NBP的神經保護作用可能機制包括抗氧化、抗炎和刺激海馬神經干細胞的增殖、遷移和分化，被認為是治療阿爾茨海默病(AD)的潛在藥物[24]。最近的一項研究表明，L-NBP可能通過減少氧化應激、抑制神經元凋亡和抑制核因子信號通路在db/db糖尿病小鼠中的作用。此外，最近的研究表明，L-NBP通過減輕氧化應激挽救多巴胺能神經元具有神經保護作用，可能改善PD的癥狀[25]。

3.2 非藥物治療(1)從系統回顧和薈萃分析可以得出結論認知行為療法(cognitive behavioural therapy，CBT)對緩解帕金森病患者的抑郁和焦慮是有效的。醫務人員可以將認知行為療法應用到帕金森病患者的日常護理中。但是需要患者沒有認知功能以及言語方面的障礙[26]。(2)最新的Meta分析顯示高頻重復經顱磁刺激治療(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)和低頻rTMS對運動均有治療作用，刺激初級運動皮層(M1)、輔助運動區、背側前額葉皮層(DLPFC)或M1+DLPFC顯示治療效果；在“開”和“關”狀態刺激顯示治療效果，研究顯示rTMS對PD患者的運動功能有長期影響。rTMS對PD患者的抑郁有顯著的治療作用。刺激左側DLPFC對PD患者抑郁有明顯療效，HF-rTMS僅對DLPFC在PD患者中有顯著的陽性抗抑郁作用。對于輕度抑郁患者，優先考慮rTMS治療，治療不佳時考慮多巴胺能類或抗抑郁藥物[27]。(3)電休克治療(electroconvulsive therapy，ECT)，50多年前，人們就知道ECT對帕金森病的肌肉癥狀有積極作用。上述治療失敗后可以考慮使用該方法進行診治，對于DBS診治后的帕金森抑郁患者使用該方法進行診治并不適用。

4 小結

抑郁在PD患者中十分的常見，在早于、同時或晚于PD的運動癥狀都有所表現，雖然關于DPD病因研究并沒有十分的深入，但神經解剖結構、遞質異常、炎癥等都可能和該疾病產生一定的相關性，其機制需要深入的探索研究，才可為今后的診治提供依據。