上海市閔行區學齡女生青春期發育與甲狀腺功能的相關性

何丹丹溫曉颯付曄徐曉莉陶士吉王瑩瑩湯紅梅陳迪迪李琰蘇華林徐東麗王娜△

（1上海市閔行區疾病預防控制中心上海201101；2復旦大學公共衛生學院閔行分院上海201101；3復旦大學公共衛生學院流行病學教研室-公共衛生安全教育部重點實驗室上海200032）

碘缺乏與生長發育及甲狀腺疾病的發生有關［1］。盡管碘缺乏病已得到有效控制，在鹽碘含量調整及非碘鹽供應逐步放開的新形勢下，人群碘營養狀況的監測仍需加強，不可松懈［2-3］，而對重點人群的識別及監測尤其值得關注［4］。我國食鹽加碘策略已調整為“因地制宜、分類指導、科學補碘”。就個體生長發育而言，目前碘營養監測的重點人群以兒童、孕婦及哺乳期婦女為主，對其他人群在不同的生理階段少有研究，如針對青春期發育（尤其是女性）是否應進行不同的碘營養策略。青春期是性器官發育、第二生長高峰的關鍵時期，14～15歲處于青春期的女生中超過2/3存在碘缺乏現象［5］。甲狀腺異常的女性高發趨勢在成人中較為普遍［6］，但在10歲以下學齡兒童中性別差異不明顯［7］。Saggiorato等［8］通過流行病學調查發現青春期對于甲狀腺功能是一個關鍵的時期，甲狀腺形態及功能可能發生改變，并對女性成年期甲狀腺異常的高發產生影響［9］。上海市是適碘地區［10］，但學者對青春期女性的甲狀腺功能及其相關因素鮮有關注。本研究選取青春早期的女生，通過隊列觀察不同青春發育階段的女生碘營養及甲狀腺功能，并分析青春發育對女生甲狀腺功能的影響。

資料和方法

研究對象2019年1—3月，采用整群抽樣方法，根據地理位置，在上海市閔行區東片（浦江）、南片（顓橋）、北片（華漕）和中片（莘莊、七寶、古美）各選取1所初中，將所有預初女生共計532名納入研究。排除甲狀腺異常、垂體異常、其他影響甲狀腺激素水平的疾病和服用碘補充劑者。本研究經復旦大學倫理委員會批準（批準號：IRB#2012-03-0350S）所有研究對象及其父母均簽署知情同意書。

研究內容及方法

體格檢查由社區衛生服務中心工作人員完成，使用統一型號的身高體重儀器測量研究對象身高（cm）、體重（kg）等體格發育指標，BMI（kg/m2）=體重/身高2。

甲狀腺功能檢查現場采集研究對象靜脈血5～7 mL，采用化學發光免疫法檢測血清促甲狀腺激素（thyrotropin hormone，TSH）、血清總三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，TT3）、血清總甲狀腺素（tetraiodothyronine，TT4）、血清游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、血清游離甲狀腺素（free tetraiodothyronine，FT4）水平。

尿碘水平檢測為區別家庭及學校飲食對學生尿碘的影響，分別采集研究對象在同一周內周一和周四的清晨隨機尿樣各15 mL，稱為“周一尿”和“周四尿”，遇到例假的學生順延1周收取，采用電感耦合等離子體質譜法（ICP-MS）檢測尿碘含量。

評價標準

青春發育分期評定采用《青春發育事件自我評定量表（Pubertal Development Scale，PDS）》［11］評價研究對象的青春發育狀況，計算表中月經初潮、乳房發育和體毛生長這3個條目總分，將研究對象劃分為青春發育的五期：2分且沒有月經初潮為1期、3分且沒有月經初潮為2期，＞3分且沒有月經初潮為3期，≤7分且有月經初潮為4期，8分且有月經初潮為5期。將1期、2期合并為青春期前期，3期為青春發動期，4～5期合并為青春期后期。根據是否經歷月經初潮，將研究對象劃分為無初潮及初潮兩組。

碘營養狀況評價根據WHO推薦的尿碘評價標準，學齡兒童及成年人尿碘中位數＜100μg/L為碘缺乏，100～199μg/L為碘適量，200～299μg/L為碘超適量，≥300μg/L為碘過量［12］?？紤]尿碘水平的不穩定性，以及家庭及學校飲食對于尿碘水平的影響，將兩次尿碘水平進行尿肌酐校正后，加權計算出個體“加權尿碘日排出量”，計算公式如下：日尿 碘 排 出 量（μg）=exp（0.0102×身 高-0.6854）×113.1×0.001×尿碘/尿肌酐，加權日尿碘排出量（μg）=周一尿碘含量×2/7+周四尿碘含量×5/7［13］。

統計學分析采用EpiData3.1軟件雙份錄入數據，采用SPSS 18.0軟件分析數據。尿碘、甲狀腺激素水平均呈偏態分布，以中位數（四分位數間距）進行統計描述。采用χ2檢驗、方差分析、Wilcoxon秩和檢驗、Kruskal-Wallis秩和檢驗進行各組比較。采用多重線性回歸模型分析不同青春發育分期和PDS評分對于甲狀腺激素水平的影響程度。將甲狀腺激素水平按照中位數分為“較低”和“較高”兩部分，采用多因素Logistic回歸分析不同青春發育分期、不同初潮狀態與甲狀腺激素水平的關系，檢驗水準為α=0.05。

結 果

基本情況最終納入具有完整的青春期分期、甲狀腺激素和兩次尿碘信息的513名研究對象（表1），應答率96.43%，年齡范圍11～13歲，平均年齡（11.83±0.34）歲。其 中，青 春 期4期 最 多，占47.17%（242/513），青春期5期最少，占2.53%（13/513）。身高、體重、BMI隨著青春期分期的遞增而逐漸增加（P＜0.001）。在不同青春期分期女生之間，父母文化程度、食用海產品頻率、電子產品使用時長和運動時長等差異均有統計學意義（P＜0.05）。

不同青春期分期碘營養及甲狀腺功能狀況研究對象周四尿碘水平（中位數：172μg/L）顯著高于周一尿碘水平（中位數：134μg/L，Z=-4.29，P＜0.00 1）。周一尿碘處于碘缺乏、碘適宜、碘過量狀態的占比分 別 為36.65%（188/513）、50.10%（257/513）及12.25%（68/513），周四尿碘處于碘缺乏、碘適宜、碘過量狀態的占比分別為23.78%（122/513）、59.65%（306/513）及16.57%（85/513）。加權尿碘日排出量隨青春發育成熟而下降（P=0.025）。TT3和FT3水平均表現為青春期2期＞青春期3期＞青春期4期（P＜0.001），TT4水平表現為青春期1期＞青春期2期＞青春期3期＞青春期4期＞青春期5期（P=0.005，表2）。

青春發育對于女生甲狀腺功能的關聯分析

多重線性回歸模型中，青春期分期、PDS總分均與TT3、FT3水平負相關。調整尿碘水平之后，PDS總 分 每增加1分，TT3和FT3水平分別 減 少0.47和0.10 nmol/L；青春期分期每增加1期，TT3和FT3水平分別減少0.26和0.09 nmol/L（表3）。Logistic回歸模型中，調整尿碘水平之后，與青春期前期相比，青春發育期女生有更低TT4水平（OR=0.57，95%CI：0.33～0.97），青春期后期女生有TT3（OR=0.57，95%CI：0.34～0.95）、TT4（OR=0.54，95%CI：0.32～0.92）和FT3（OR=0.53，95%CI：0.31～0.90）水平更低；而是否經歷月經初潮，僅與TT3（OR=0.52，95%CI：0.35～0.77）和FT3（OR=0.55，95%CI：0.37～0.81）水平有關。

表1 青春期1～5期女生的基本情況Tab 1 The base information of school-aged girls during puberty stage 1-5 ［±s or n（%）］

表1 青春期1～5期女生的基本情況Tab 1 The base information of school-aged girls during puberty stage 1-5 ［±s or n（%）］

Stage 1：PDS score was 2 without menarche；Stage 2：PDS score was 3 without menarche；Stage 3：PDS score＞3 without menarche；Stage 4：PDS score≤7 with menarche；Stage 5：PDS score was 8 with menarche.aFish’s exact test.

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討 論

在生命的特殊階段，孕期、新生兒期和青春期，通常面臨較高的碘缺乏病風險［14］。青春期啟動的最早信號是下丘腦開始出現夜間低頻、低幅的促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）脈沖式分泌，進而刺激垂體產生節律性的促

性腺激素——卵泡刺激素和黃體生成素的脈沖式分泌，促進性腺分泌睪酮、雌激素和孕激素，繼而出現一系列青春發育期的表現，在生長激素、腎上腺雄激素、甲狀腺素、胰島素等多種激素的參與下，全面促進個體的體格發育和性成熟［15］。由于青春期雌激素參與代謝活動的增加，人體需要更多的甲狀腺激素參與［14］。膳食碘攝入不足以保證甲狀腺激素合成時，具有更高的甲狀腺腫風險［16］。國外研究發現，青春期持續的碘需求在膳食中得不到有效滿足，青春期缺碘問題更為突出［14］。國內研究以10歲兒童為主，對青春期女性碘營養及甲狀腺功能的探討較少［10，17-18］。

表2 青春期1～5期女生的碘營養及甲狀腺功能狀況Tab 2 Iodine nutrition and thyroid function of school-aged girls during puberty stage 1-5 ［M（P25～P75）］

表3 青春期不同發育階段對甲狀腺功能影響的多重線性回歸分析Tab 3 Influence factors of puberty development stage on thyroid function analyzed by multiple linear regression models

表4 青春期不同發育階段對甲狀腺功能影響的多因素Logistic回歸分析Tab 4 Influence factors of puberty development stage on thyroid function analyzed by multivariate Logistic regression models

本研究中，研究對象周一及周四尿碘中位數分別為134及172μg/L，均處于碘適宜狀態，可見碘營養狀況較好，但仍有碘缺乏、碘適宜、碘過量共存的現象，這與既往閔行區學齡兒童尿碘研究結果一致［10］。

下丘腦-垂體-性腺軸在童年期受到抑制，于青春期被激活并達到頂峰［19］。女性在經歷月經初潮之后，雌激素水平突增，控制垂體前葉中性腺激素及下丘腦中性腺激素釋放激素（GnRH）的產生，并影響下丘腦-垂體-甲狀腺軸的反饋調節機制［20］。TSH是腺垂體分泌的促進甲狀腺生長和機能的激素，腺垂體分泌TSH，一方面受下丘腦分泌的促甲狀腺激素釋放激素的促進性影響，另一方面又受到TT3、TT4反饋性的抑制性影響，二者互相拮抗，組成下丘腦-腺垂體-甲狀腺軸。TT3和TT4可以通過直接和間接作用影響成骨細胞和破骨細胞的生理病理活動。TT3、TT4通過具有活性的特定轉運蛋白進入靶細胞，進入靶細胞后TT3、TT4可在Dio2、Dio3的催化調節中代謝，生成不活躍的代謝產物，隨后TT3與細胞核中的TH受體結合，TRα1調節膜內骨化和軟骨內骨化，控制線性生長和骨成熟，TRβ2調節甲狀腺激素和TSH水平［21-22］。本研究并未觀察到青春發育與TSH水平有關聯，既往研究也提示，TSH進入青春期后TSH水平不受青春發育進程影響［23-24］，這可能與下丘腦-腺垂體-甲狀腺軸對能量消耗增加的適應有關。青春期發育與TT3、TT4、FT3水 平呈負 相關，與青春期前期相比，青春期后期TT3、TT4和FT3水平可能更低，這可能與雌激素對青春期后的垂體-甲狀腺軸起到抑制作用有關［25］。也可能隨著生長發育的逐漸成熟，與TRβ2對甲狀腺激素水平進行調節有關。在青春期前期，TT3和TT4水平最高，但隨青春期發育進程其水平逐漸下降，這與Kaloumenou等［25］的隊列研究結果一致。Radicioni等［26］對處于青春期至成年期的青少年進行研究，觀察到TSH和FT3水平逐漸降低，FT4水平則無變化，TT4水平在女性初潮前后并未表現出顯著差異，提示其可能與生長發育激素調節更為密切，而TT3和FT3水平在女性初潮后顯著下降，也提示其水平下降不僅與生長發育逐漸完成有關，還可能與青春后期雌激素的抑制有關。

由于國內暫無針對青春期女性的甲狀腺激素正常參考值范圍，本研究并不能對研究對象甲狀腺激素水平正常與否進行判斷，但推測隨著青春發育完成，很可能出現TT3、TT4、FT3水平下降。

目前國內有關女性甲狀腺狀況的探討較多，但缺乏針對青春期的研究。本研究著眼于青春期這一女性生長發育過程中的重要階段，探討其碘營養狀況，以及青春發育對甲狀腺功能的影響，為更好地探討甲狀腺功能的變化及其可能的長期效應提供基礎數據。本研究也存在一定的局限性，受橫斷面研究設計的局限，無法獲得個體青春發育過程中的變化，應考慮隊列研究設計，進行前瞻性隨訪加以探討。

綜上所述，在碘營養監測的重點人群之外，仍需密切關注女性在青春期發育過程中甲狀腺功能的變化，及早識別甲狀腺激素過低的情況，以降低成年后甲狀腺異常的發生風險。

作者貢獻聲明何丹丹論文構思、撰寫和修訂，數據采集。溫曉颯，徐曉莉，陶士吉，湯紅梅，陳迪迪數據采集。付曄，李琰實驗室數據檢測。王瑩瑩數據統計。蘇華林論文構思和指導。徐東麗現場數據采集。王娜論文綜合指導。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。