近30年中藥外用治療痛風性關節炎用藥規律研究*

于廣瑩 高 穎 鮑鳳和 劉 維

（1.天津市天津醫院，天津 300211；2.天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津 300381）

痛風性關節炎（GA）因嘌呤代謝紊亂，體內尿酸排出減少，尿酸鈉鹽沉積于軟骨或關節滑膜，而引起關節組織出現紅、腫、熱、痛的癥狀，甚則形成痛風石。隨著生活水平提高，人們飲食結構發生變化，過量攝入高嘌呤、高膽固醇類食物或大量飲酒，以及生活方式及環境因素改變等原因均可增加痛風的風險。近20年多個國家的痛風發病率均明顯上升［1-2］，痛風患者常合并高脂血癥、糖尿病、肥胖等疾病［2-3］。現代醫學對痛風性關節炎的治療方法多歸結為堿化尿液、減少尿酸生成、促進嘌呤物質排出等基礎治療思路。中醫藥治療痛風的文獻也常見報道，其中中藥外用治療痛風臨床應用廣泛，但中藥外用劑型多樣，藥物使用無明確配伍規律。本文以痛風性關節炎的中藥外用法為研究對象搜集近30年臨床文獻，提取中藥方劑，總結分析中藥外用治療痛風性關節炎的用藥規律，以期為臨床提供參考及借鑒。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索來源 計算機檢索1990年1月至2019年12月Pub Med、Cochrane Library、EMBASE、ISI Web of Science、中國期刊全文數據庫（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、萬方數據庫（Wanfang Data）及中文科技期刊全文數據庫（VIP）有關中藥外用治療痛風性關節炎的臨床文獻。中文檢索詞：（“痛風”or“痛風性關節炎”）and（“中藥外用”or“外治”or“膏”or“外敷”or“敷貼”or“熏”）。英文檢索詞（"Gout" or "gouty ar?thritis"）and（"External use”or "external treatment" or "cream" or "external application" or "application" or "fu?migation"）。文獻資料的管理用文獻管理軟件Note Ex?press對文獻題錄進行管理、查重和精簡，最后根據題錄下載全文。文獻檢索采用2人獨立背靠背方式進行，以確保檢索結果的準確性和可重復性。

1.2 選擇標準 納入標準：治療痛風性關節炎的臨床研究文獻；突顯中藥外用治療痛風的療效觀察；文獻中療效觀察對象至少分為隨機對照2組的；處方有明確的中藥藥物組成。排除標準：綜述類文獻、描述性研究；單純醫者的理論經驗總結；總樣本量小于20例的臨床觀察；研究結果顯示為無效或差異無統計學意義的文獻；處方用藥組成未全部列出的研究。

1.3 規范藥物名稱及功效分類 依據2015版《中華人民共和國藥典》［4］將所納入的藥物名稱進行統一規范，如“元胡”“玄胡”統稱為“延胡索”，“生天南星”“膽南星”“制南星”統稱為“天南星”。根據《中藥學》［5］將納入的中藥按功效分類。

1.4 數據錄入 將篩選入組文獻的外用處方按照拼音字母順序編碼，所涉及的處方名稱、中藥組成、外用劑型、敷溶介質的數據依次錄入Microsoft EXCEL 2007系統。雙人獨立錄入數據，并與原始數據核對統一，保證數據錄入的準確性。

1.5 統計學處理 將Excel數據庫中的中藥處方導入SAS9.1統計分析軟件，進行藥物頻數統計、中藥功效分類后的各類藥物頻數統計，運用關聯規則算法對數據庫中的中藥進行關聯規則分析，選取合適的支持度、置信度，以提取核心藥物組合。選取置信度大于0.8的藥物組合，制作不同頻次下的藥物組合網絡圖，以挖掘不同組中的共性藥物核心組合。然后將數據庫中藥物進行整理，對藥物賦值，“有”和“無”分別賦值“1”和“0”，使用SPSS25.0軟件對高頻藥物進行系統聚類分析，從而獲得高頻藥物的組方。

2 結 果

2.1 文獻篩選結果 見圖1。本研究初篩文獻283篇，依據納入、排除標準，最終篩選213篇文獻入組，涉及方劑215首，其中兩篇文獻含辨證分型，處方分別錄入。文獻的篩選過程見圖1。

圖1 文獻篩選路線圖

2.2 藥物頻數分析 見表1。本統計研究納入215首處方中含232味藥物，頻數出現高于20的藥物有26個，由高至低依次為大黃、黃柏、冰片、蒼術、白芷、紅花、天南星、乳香、沒藥、牛膝等。

表1 頻數高于20的中藥外用治療痛風性關節炎藥物

2.3 藥物功效分類 見表2。依據中藥功效分類，把232味藥歸入為19大類，藥物出現總頻數1 725次，依功效分類列出使用頻數排名前10的藥物出現的藥味數、頻數和頻率。

表2 依據功效分類使用頻數排名前10的藥物

2.4 藥物功效分類細化 見表3。依據功效分類中藥味數和頻數，常用前5大類依次為清熱藥、活血化瘀藥、祛風濕藥、瀉下藥、解表藥，細分列出每小類功效中的高頻藥物。

表3 依據功效細化藥物頻數前5大類的藥物

2.5 敷溶介質的使用 見表4。在213篇文獻中，除水煎外洗39篇，成品制劑未提及介質的28篇，另有個例用兩種介質，均納入統計。藥物敷溶介質中使用蜂蜜、醋較多，其次是凡士林、清水、油和白酒。使用頻次前8位敷溶介質效能各異，詳見討論部分。

表4 使用頻次前8位敷溶介質

2.6 用關聯規則分析核心藥物組合 見表5。基于關聯規則算法，對215個處方進行藥物關聯規則分析。置信度表示當A出現時，B會出現的概率。本研究篩選置信度大于0.9，頻數大于20的藥對，得到常用核心藥物組合共10個，其中含2味藥的藥對有4個，含3味藥的藥物組合有6個。

表5 中藥外用治療痛風性關節炎核心藥物組合

2.7 核心藥物組合深度分析 見圖2～圖4。根據高頻次藥物組合的分析結果，設置置信度大于0.8，制作不同頻次條件下（頻次大于10%、頻次大于15%、頻次大于20%）的藥物組合網絡圖。

圖2 藥物組合網絡圖（頻次＞10%）

圖3 藥物組合網絡圖（頻次＞15%）

圖4 藥物組合網絡圖（頻次＞20%）

2.8 聚類分析 見圖5，見表6。本研究對頻數大于20的痛風外治藥物進行聚類分析，并繪制聚類樹狀圖，得出高頻藥物的組方。

圖5 痛風性關節炎外治用藥高頻藥物聚類分析樹狀圖

表6 聚類分析高頻藥物分類

3 討 論

痛風性關節炎多屬中醫學“痛風”“痹證”“白虎歷節”等范疇。痛風的病名首見于朱丹溪所著的《格致余論》“痛風者，大率因血受熱，已自沸騰，其后或涉冷水，或立濕地，或扇取冷，或臥當風，寒涼外搏，熱血得寒，寒濁凝滯，所以作痛”。唐代《外臺秘要》形容關節“痛如虎咬”“入夜尤甚”“晝靜夜發”，故又名“白虎歷節”，強調疼痛程度之重。痛風的病因在于先天稟賦不足，后天嗜食肥甘厚味，脾胃升清降濁失司或久病入腎，腎虛分清泌濁無權，又受勞倦、飲食、情志、環境等誘因影響，風寒濕熱之邪侵襲經絡，氣血津液運行不暢，血行瘀滯，痰濁、瘀毒互結痹阻于關節、筋脈內，使筋失所養、關節活動不利，從而發為痛風。因此，痛風發病以脾腎虧虛，營衛失和為本；后天外感風寒濕熱之邪，濕火痰瘀痹阻為標。而標本又相互影響，互為因果［6］。治療當標本兼治，以清熱解毒、利濕化濁為主法，兼顧健運脾氣、補益腎氣。痛風遷延日久，治當化濁解毒、祛濕通絡［7-8］。

3.1 從中藥頻數方面分析 在納入文獻中共涉及232味中藥，統計出頻數占前5位的分別是大黃、黃柏、冰片、蒼術、白芷。大黃出現頻次最高，其性味苦寒，有清熱利濕，涼血解毒，逐瘀通絡之功效，外用大黃治療痛風性關節炎可破聚積之瘀血，清利血中之熱，消肌膚之腫毒，快速緩解關節紅腫熱痛的急性癥狀。現代研究發現，大黃具有明顯的抑制炎癥效果，大黃素對機體免疫功能具有雙向調節的作用［9］。其次為黃柏，其性味苦寒，具有清熱燥濕、解毒療瘡之功，歸類于清熱藥，因其沉降之力而清利下焦濕熱更著，使濕邪得以下消，真氣得以通行。黃柏中含有的小檗堿成分，能增強機體內外的防御功能，減輕炎癥反應，實驗顯示黃柏可明顯降低高尿酸血癥模型大鼠的尿酸和肌酐水平，抑制關節腫脹［10］。第3位冰片，為龍腦香樹脂的加工結晶，性辛、苦、微寒，屬芳香開竅藥，具有開竅醒神、清熱消腫止痛之功，實驗表明其有效成分具有明顯抗炎鎮痛作用，鎮痛效應優于抗炎效應［11］。冰片可增強其他外用藥的滲透性，促進藥物透皮吸收。冰片易溶于酒精，其溶液外用對痛風的止痛效果迅速可靠［12］。蒼術歸類于化濕藥，味苦，性辛溫，其性芳烈燥散，可升可降，走而不守，外能解肌表風濕，內可燥脾胃之濕，為治濕熱下注所致痹證之要藥。痛風多為濕熱內蘊濁毒，留滯血脈所致，用蒼術以燥濕運脾，祛風濕解表。白芷，色白辛溫，上達肺胃二經，善祛風治療頭面部疼痛；芳香化濁，溫中散寒，白芷又可和利血脈，祛風散寒，除濕通絡，廣泛用治于關節、肌肉、軟組織損傷等疾病的疼痛［13］。在表1高頻藥中，冰片、白芷、乳香和沒藥多味辛易發散，屬于芳香類藥物，辛香走竄，“辛能破滯，香能達脾，溫能散寒”且“香善走，故透達經絡臟腑而無所不到”。芳香類藥入外用方，可達到舒筋活血、理氣止痛、破瘀散結之效，在治療各類痹證、局部疼痛等方面效果顯著［14］。在高頻藥前26味中，藥物功效以清熱涼血、祛濕化瘀為主，顯現中藥外用治療痛風的治法方向。

3.2 從高頻中藥的功效分類方面分析 從功效分類看，治療痛風的外用中藥常以清熱藥，如黃柏、土茯苓、山慈菇等；活血化瘀藥，如紅花、牛膝、乳香等；祛風濕藥，川烏、草烏、絡石藤等；瀉下藥，如大黃、元明粉等；解表藥，如白芷、防風等藥為主。統計上述前5大類藥物出現總頻次為1 294次，占比約75.01%。在小分類中頻數出現超過100次的分別為清熱燥濕藥、活血止痛藥、清熱解毒藥、祛風寒濕藥、攻下藥、活血調經藥、發表散寒藥，7小類共出現1 021次，占比59.19%。因此，痛風中藥外治以清熱祛濕、化瘀止痛為主，佐以辛溫解表散結之品，一可防藥性寒涼太過，二可辛香走竄散瘀濁等毒邪。

在清熱類藥中，土茯苓、山慈菇治療痛風性關節炎應用廣泛。土茯苓含黃酮類、落新婦苷、多糖類成分，能增加尿酸鹽排泄，具有消腫鎮痛、抗痛風、促進腎功能恢復的作用［15］。山慈菇性甘、微辛涼，歸肝、脾經，有清熱解毒、消癰散結之功，現代研究表明山慈菇中所含的秋水仙堿對急性痛風性關節炎有治療作用，可在幾小時內使關節的紅腫熱痛消失［16］。活血化瘀類藥貫穿痛風治療各階段，痛風急性發作期治宜涼血活血，祛瘀通絡；間歇緩解期治宜活血化瘀，補虛通絡；痛風結石明顯者治宜破血逐瘀，搜剔通絡［17］。祛風濕藥具有祛風除濕，通絡止痛的功效，研究顯示祛風濕類藥均有鎮痛、抗急性滲出性炎癥及抗肉芽腫的共同藥效譜，而祛風濕強筋骨類藥鎮痛作用更強［18］。瀉下類藥物屬高頻藥物，是由于大黃、元明粉在痛風外治中的廣泛應用，本文統計“瀉下類”中藥，不是因其內服有瀉下通腑之功，而是此類中藥性寒涼，藥效峻猛，外治痛風關節炎急性發作具有清熱涼血、散結止痛之效，大黃、元明粉在臨床時相須為用外敷治療痛風，療效顯著［19］。針對痛風發作時紅腫熱痛的急性癥狀，清熱、涼血、止痛類藥物是首選，在急性癥狀緩解后，可兼祛濕化瘀，疏通脈絡之法，而在癥狀間歇期，補虛健脾利濕，散瘀排濁毒，防結石產生是為關鍵。

3.3 從中藥外治法及敷溶介質分析 基于30年痛風性關節炎臨床文獻，中藥外用治法多包括中藥溫熱外治法、中藥貼敷療法、中藥涂抹療法。中藥溫熱外治法指加熱中草藥，通過熏洗、藥浴、熱敷人體相應部位以治療的中藥外治法［20］。中藥貼敷療法、涂抹療法在痛風外用治法中最多見，是將中草藥研細粉，與不同的液體介質調成糊狀，或制成膏藥，涂抹、貼敷于患部或某穴位的治法。本文對調配外用藥所用敷溶介質進行統計，蜂蜜、醋、凡士林的使用例數占據前3位，其次分別是清水、油、白酒和糖。不同介質特性各異，依據各自特點發揮藥效，如蜂蜜性味甘平，能補中潤燥，止痛解毒，易于吸收，不過敏，安全性好；醋多為米醋、陳醋，性溫味酸苦，醋制使有效成分最易溶出，可化積聚、散瘀消腫；凡士林性柔潤，制成膏劑藥性穩定，黏附性好；麻油潤滑，保持藥物濕潤易于皮膚吸收，但消腫止痛功效不顯；白酒和酒精，辛溫大熱，具有溫經散寒、行氣活血之功，但易揮發影響藥物經皮吸收。而有研究分別用蜂蜜、醋調和香連金黃散治療痛風，治療總有效率無差異，但用蜂蜜調制緩解關節疼痛顯優；而用醋調外敷消除腫脹明顯［21］。綜上，以醋配制適用于急性痛風的發作期，迅速消減腫脹疼痛；蜂蜜配制更適用皮膚敏感者，安全有效；凡士林配成膏劑使用方便，藥效穩定，適于慢性痛風患者間隙期使用。

3.4 基于關聯規則的中藥外用治療痛風性關節炎的用藥特點 基于關聯規則方法，篩選置信度大于0.9，頻數大于20的核心藥物組合共10對。在此基礎上，本研究以置信度大于0.8，從不同頻次（10%、15%、20%）進行藥物組合對比分析，頻次越高，藥物數量遞減，核心藥物群漸明確，凸顯藥物組合之間的共性。這樣既體現各組藥物的核心組合，又反映不同組合中共性的核心組合，從個性與共性中對比分析，深入挖掘其用藥規律。核心藥物組合多以清熱瀉下類藥物如大黃、黃芩、黃柏；配以化濕類藥蒼術，或活血化瘀類藥如牛膝、姜黃等。例如黃柏苦寒清熱、清下焦濕熱，蒼術苦溫燥濕，化濕運脾；兩藥相配一寒一溫，清熱而不損陽，清熱燥濕之力大增。配牛膝以活血化瘀通絡，引藥下行直達病所，亦增強其他藥物的清熱利濕之效。核心藥物組合中乳香、沒藥是一組活血化瘀類常用藥對，多相兼而用，兩藥揮發油均可鎮痛抗炎，外用有促透作用，能夠加速藥物經皮吸收［22］。

3.5 基于聚類分析痛風性關節炎高頻藥物組方 通過聚類分析，26味高頻藥物得出5個聚類組方。C1類為乳香、沒藥、當歸、紅花，以活血化瘀為主，兼消腫止痛，適用于局部關節腫脹疼痛、皮色紫暗的癥狀。C2類分為兩部分，一部分是以川烏、草烏為代表的辛、熱之品，以祛寒除濕、溫通經絡，另一部分是以黃芩、黃連為代表的寒、涼之藥，有清熱燥濕解毒之功，兩者寒熱平調，共奏祛濕通絡止痛之功。C3類以通利關節，緩解筋脈拘攣、關節屈伸不利為主。C4類以解表散結，消腫解毒化瘀為主。C5類以瀉下燥濕、化瘀解毒為主，有三妙丸組成成分，蒼術、黃柏、牛膝以清熱利濕，引瘀血、熱毒下行，適用于關節紅腫熱痛發作時。

本研究通過對30年中藥外用治療痛風的文獻進行整理和歸納，體會到中藥外治法臨床運用廣泛，藥物經皮吸收可緩解關節紅腫熱痛癥狀，無胃腸不良反應。依據功效分類，外用藥物多以清熱瀉火類，如大黃、黃柏；利濕化濁類，如蒼術、土茯苓；化瘀散結類，如乳香、沒藥、牛膝等；通絡止痛類，如川烏、草烏、透骨草；另有解表、芳香化濁藥，如冰片、白芷，可以引藥透皮起效。因此，中藥外用治療痛風性關節炎的用藥，總治則以清熱利濕，化瘀止痛為主，兼有解表散結。臨床根據痛風分期用藥更有針對性，急性發作期應以清熱消腫止痛為主，快速緩解關節癥狀，間隙期或慢性期以利濕化瘀、通絡散結為主，藥效持久，減少疾病復發。目前，礙于臨床觀察的統一療效體系評價缺乏，多中心大樣本的研究數量有限，數據挖掘得出用藥規律還需要臨床進一步實踐和驗證，期望在目前循證醫學大數據研發下，更多的用藥規律、治療方法得到挖掘整理，以期能更好指導臨床應用。