可切除肺癌伴發肺結節良惡性的多因素分析*

白 潔 褚紅玲 王京弟 王可毅 王 通 宋金濤 賀 未 金 亮 馬少華

(北京大學第三醫院胸外科，北京 100191)

肺癌病灶常同時存在其他肺結節[1]，稱為伴發肺結節。這些結節氟代脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)攝取值較低，PET-CT難以準確判斷其良惡性[2]，而且較小的結節行胸部CT引導下穿刺活檢難度較高[3]，難以在術前獲得明確的病理診斷。對肺癌病灶進行手術切除的同時，如切除伴發的肺結節，難免會出現因為良性結節切除更多肺組織的情況，造成不必要的肺功能損失；如不切除，可能因結節在隨訪過程中增大，短期內經歷二次手術，特別是同側的伴發肺結節，既往手術史會造成手術難度增加，影響手術安全[4]。術前對伴發肺結節的良惡性進行準確評估，是臨床抉擇的關鍵。故此，我們分析可切除肺癌伴發的肺結節的臨床特征，探討伴發肺結節為惡性的預測指標，為優化手術切除范圍提供科學依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究經北京大學第三醫院醫學科學研究倫理委員會批準[(2021)醫倫審第(019-01)號]。

檢索2013年9月1日～2019年12月1日在我院接受外科手術治療的肺癌患者資料，將符合以下入排標準的患者納入本研究。

入選標準：①主病灶的病理診斷為肺癌(主病灶定義為直徑最大或實性成分最多的結節，術前穿刺病理證實為肺癌或臨床高度懷疑為肺癌，有典型的肺癌影像學特征，或結節在隨訪中增大或實性成分增多，有手術切除指征)；②除主病灶外，手術切除的伴發肺結節≥1枚；③所有切除的肺結節均有明確的病理診斷；④術前胸部CT在影像系統中可查閱，可對所有切除的肺部結節進行觀察和測量。

排除標準：①術前接受過新輔助化療或放療；②伴發肺結節術前已行穿刺，有明確的病理診斷；③除肺癌外的其他惡性腫瘤肺轉移；④肺癌主病灶與伴發肺結節位于同一肺葉。雖然很多正在進行的臨床試驗試圖證實早期肺癌行亞肺葉切除療效與肺葉切除相當[5]，但是目前肺癌治療的金標準仍然為肺葉切除，同一肺葉的伴發肺結節可以在肺癌主病灶切除的同時一并切除，臨床抉擇并不困難，故此本研究將其排除。

符合入排標準的患者共93例，男21例，女72例(77.4%)。年齡34～80歲，中位數62歲。78例(83.9%)不吸煙，吸煙<30包年6例(6.5%)，吸煙≥30包年9例(9.7%)。有肺癌家族史8例(8.6%)。其他惡性腫瘤病史7例(7.5%)，包括乳腺癌2例，甲狀腺癌2例，直腸癌1例，子宮內膜癌1例，喉癌1例。僅5例(5.4%)有咳嗽、咯血、發熱等癥狀，余88例(94.6%)無明顯臨床癥狀，體檢胸部CT提示肺部結節。

伴發肺結節數量1～4枚，其中1枚64例，2枚25例，3枚3例，4枚1例，共127枚。66枚(52.0%)位于肺癌主病灶同側不同肺葉，61枚(48.0%)位于對側肺。右肺上葉39枚(30.7%)，右肺中葉20枚(15.7%)，右肺下葉29枚(22.8%)，左肺上葉18枚(14.2%)，左肺下葉21枚(16.5%)。純磨玻璃結節(pure ground-glass opacity，pGGO)108枚(85.0%)，混合磨玻璃結節(mixed ground-glass opacity，mGGO)14枚(11.0%)，實性結節(solid nodules，SN)5枚(3.9%)。伴發肺結節直徑4.0～29.0 mm，中位數8.0 mm。平均CT值-806.4～-69.7 Hu，中位數-557.9 Hu。39枚(30.7%)有分葉征，21枚(16.5%)有毛刺征，38枚(29.9%)有空泡征，13枚(10.2%)有胸膜牽拉征，44枚(34.6%)有血管集束征，24枚(18.9%)有空氣支氣管征。

4枚主病灶在術前行CT引導下穿刺，其余均通過術中冰凍及術后石蠟病理診斷，93枚主病灶均為非小細胞肺癌，其中腺癌90例(96.8%)。伴發結節術前均未行CT引導下穿刺，通過術中冰凍病理及術后石蠟病理明確診斷，61枚(48.0%)伴發肺結節為惡性，均為肺腺癌，包括浸潤性腺癌(invasive adenocarcinoma，IA)21枚(16.5%)，微浸潤腺癌(microinvasive adenocarcinoma,MIA)16枚(12.6%)，原位腺癌(adenocarcinoma in situ，AIS)24枚(18.9%)。66枚(52.0%)伴發肺結節為良性，包括淋巴結反應增生14枚(11.0%)，非典型腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia,AAH)13枚(10.2%)，慢性炎癥12枚(9.4%)，纖維硬化結節8枚(6.3%)，肺泡上皮增生4枚(3.1%)，錯構瘤4枚(3.1%)，硬化性血管瘤2枚(1.6%)，未分類良性結節9枚(7.1%)。

1.2 方法及觀察指標

1.2.1 CT檢查及閱片方法 采用德國西門子Deffinitions AS 64排多層螺旋CT進行胸部CT掃描。掃描參數：層厚5.0 mm，層間距5.0 mm，管電壓120 kV，管電流110～450 mAs，肺窗采用1685 Hu窗寬、-565 Hu窗位，縱隔窗采用360 Hu窗寬、55 Hu窗位。掃描范圍從肺尖到肺底，所有圖像數據用迭代重建算法以0.75 mm的切片厚度重建。

肺癌結節和伴發肺結節的影像學特征，包括結節的位置、大小、密度，以及形態特征(包括分葉征、毛刺征、胸膜牽拉征、空泡征、支氣管充氣征、血管集束征)。

伴發肺結節影像學閱片方法：專人在影像系統(Picture Archiving and Communications System，PACS)中選擇術前最后一次胸部CT圖像集中閱片，根據縱隔窗顯示的實性成分不同將病灶分為純磨玻璃結節(全部為磨玻璃成分)、混合性磨玻璃結節(由實性成分和磨玻璃成分共同組成)[6]及實性結節(全部為實性成分)，前兩者總稱為磨玻璃結節。記錄結節位置，測量結節直徑。結節直徑定義為肺窗病變的最長徑，通過PACS影像系統中的標尺工具測量，以mm為單位，精確到0.1 mm。在肺結節上設定盡可能大的興趣區(region of interest，ROI)，取同一層面，興趣區占結節直徑的50%以上，避開鈣化、壞死區，避開邊緣區域，以減少部分容積效應，測量結節平均密度值。所有測量數據均經2次測量后取平均值。

1.2.2 手術方法及病理診斷 手術均在胸腔鏡下進行，包括亞肺葉(楔形切除或肺段切除)+亞肺葉切除52例，肺葉切除+亞肺葉切除37例，肺葉切除+肺葉切除3例，肺葉切除+肺葉切除+亞肺葉切除1例。

肺癌結節和伴發肺結節的病理類型，根據2011版肺腺癌分類標準[7]，非典型腺瘤樣增生定義為良性病變，原位癌、微浸潤性肺腺癌、浸潤性肺腺癌定義為惡性，其他惡性病變還包括鱗癌、腺鱗癌、類癌等。

1.3 統計學方法

使用SPSS25.0和Excel2019處理數據。連續變量均為偏態分布，使用M(P25,P75)描述，Mann-WhitneyU檢驗評估2組間的差異；分類變量使用χ2檢驗評估2組間的差異。進行單因素分析，將P<0.05的自變量納入二分類logistic回歸模型，得到伴發肺結節為惡性的獨立危險因素。以P<0.05為差異有統計學意義。繪制伴發肺結節的直徑與惡性比例的劑量-反應曲線。

2 結果

良性和惡性伴發肺結節的臨床及影像學特征的單因素及多因素分析見表1、2。單因素分析顯示，伴發肺結節是否為惡性與患者的一般情況、肺癌主病灶的特征無明顯關系，伴發結節直徑>8 mm(P=0.000)、分葉征(P=0.000)、空泡征(P=0.000)、胸膜牽拉征(P=0.001)、血管集束征(P=0.000)、空氣支氣管征(P=0.003)為伴發肺結節為惡性的危險因素(P<0.05)。對這些因素進行多因素分析，結果顯示：血管集束征(OR=12.94，95%CI：4.02～41.67，P=0.000)，空泡征(OR=7.29，95%CI：1.99～26.74，P=0.003)，分葉征(OR=3.82，95%CI：1.14～12.78，P=0.029)，伴發結節直徑>8 mm(OR=3.41，95%CI：1.07～10.85，P=0.037)為伴發肺結節為惡性的獨立危險因素。伴發肺結節大小與惡性比例的劑量-反應曲線見圖1。

3 討論

文獻[8～10]報道，24%～57%的肺癌同時存在伴發肺結節。伴發肺結節可能為良性疾病、轉移瘤或同時性多原發肺癌[11]，不同性質的結節外科處理的策略不同，良性結節可以定期隨訪觀察，而惡性結節則需考慮外科手術干預。不同位置的伴發結節外科處理策略亦有不同。與主病灶位于同一肺葉的伴發肺結節，Stiles等[12]推薦行肺葉切除將主病灶與伴發肺結節一并切除；而與主病灶不同肺葉的伴發肺結節，建議評估惡性風險，對高風險的結節行楔形切除或肺段切除。如何有效評估肺癌伴發肺結節的惡性風險，對臨床決策尤為重要。

本研究共納入127枚伴發結節，其中122枚(96.1%)為磨玻璃結節，磨玻璃結節的比例遠遠高于Ruppert等[9]報道的7.6%和Stiles等[12]報道的21%；本研究48.0%(61/127)的伴發結節為惡性，這一比例也高于Ruppert等[9]報道的27%和Stiles等[12]報道的39%。這一結果與高分辨率胸部CT的廣泛應用和肺癌早期篩查的普及使肺磨玻璃結節的檢出率大幅提高有關。Mironova等[13]報道磨玻璃結節的惡性比例高達60%～70%。本研究中所有(61/61)惡性伴發肺結節均為肺腺癌，包括原位腺癌、微浸潤腺癌及浸潤性腺癌，這些結節多在CT上表現為磨玻璃結節。

本研究中良惡性伴發結節在性別、吸煙史、肺癌家族史、結節位置方面無顯著性差異，這些都反映出以磨玻璃結節為主的惡性伴發肺結節區別于傳統肺癌結節，具備不同的臨床病理特征，如女性患者比例增加，吸煙不是危險因素，良惡性與結節位置無關等。Hattori等[14]及Kang等[15]也報道了相似的結果。

表1 127枚良性和惡性伴發肺結節臨床及影像學特征的單因素分析

表2 127枚良性和惡性伴發肺結節臨床及影像學特征的多因素分析

圖1 伴發肺結節大小與惡性比例的劑量-反應曲線

多原發肺癌(multiple primary lung cancer，MPLC)是指在同一患者肺內同時或先后發生2個或2個以上的原發性惡性腫瘤[16]，根據Martini標準[11]及美國胸科學會(American College of Chest Physicians，ACCP)指南的更新[17]，本研究中91.8%(56/61)的惡性伴發肺結節為同時性多原發肺癌。多原發肺癌的病灶起源不同，彼此相對獨立。這也解釋了我們的結果：伴發肺結節的良惡性與肺癌主病灶的特征(T分期，是否存在淋巴結轉移)及相對位置無明顯關聯。這一現象Dai等[18]也有報道。故此，在判斷伴發結節的良惡性時，應該更多地關注伴發肺結節自身的特征。

結節大小是伴發肺結節是否為惡性的獨立危險因素，Dai等[18]的研究也得到同樣的結論。劑量-反應曲線顯示：伴發肺結節的直徑越大，惡性的比例越高。故此，應該根據伴發結節不同直徑的分組，制定不同的治療策略。本研究中直徑>20.0 mm的伴發肺結節，均為惡性(9/9)，對這些結節建議在主病灶切除的同時一并切除；直徑為10.1～20.0 mm及8.1～10.0 mm的伴發結節，惡性率分別為78.3%(18/23)和72.2%(13/18)，這些結節惡性比例較高，建議參考影像特征積極干預；直徑為6.1～8.0 mm及5.1～6.0 mm的伴發結節惡性率分別為38.7%(12/31)和27.3%(6/22)，建議根據影像學特征謹慎切除；而直徑≤5.0 mm的伴發結節惡性率為12.5%(3/24)，其中浸潤性肺腺癌為8.3%(2/24)，較MacMahon等[19]報道的孤立性肺結節的惡性比例(<1%)高，這樣的結果可能與伴發肺結節不同于孤立性肺結節的臨床病理特征有關，也可能源于伴發結節的高選擇性，但是這一結果仍然提醒我們需要在肺癌主病灶切除前充分評估≤5.0 mm的伴發肺結節的惡性可能。

分析肺結節的影像學特征，對于預測結節的良惡性具有重要價值[20]。Hou等[21]的研究顯示分葉征、血管集束征、空氣支氣管征、空泡征等在肺良惡性結節間具有明顯的統計學差異。本研究結果顯示分葉征、空泡征、血管集束征是伴發肺結節為惡性的獨立危險因素，這些征象在惡性伴發結節中都有較高發生率，分別為50.8%(31/61)、54.1%(33/61)和62.3%(38/61)，而胸膜牽拉征、空氣支氣管征并不是獨立的危險因素，這2個征象在惡性伴發結節中的比例為19.7%(12/61)和29.5%(18/61)。喻微等[22]對實性肺結節的研究顯示，分葉征、空氣支氣管征是惡性結節的獨立危險因素，其CT特征在惡性結節中的比例，分葉征88.9%(144/162)，空泡征24.7%(40/162)，血管集束征5.6%(9/162)，胸膜牽拉征45.1%(73/162)，空氣支氣管征35.2%(57/162)。對比一下，分葉征在惡性伴發肺結節中的占比小于實性肺結節，但是仍然高達50.8%；空泡征、血管集束征比例相對較高，而胸膜牽拉征和空氣支氣管征的比例相對較低。CT特征比例的不同可能導致本研究多因素分析結果與實性肺結節為主的研究的差異。我們的結果與其他以肺磨玻璃結節為研究對象的研究相似。肖飛等[23]的研究顯示分葉征是肺磨玻璃結節為惡性的獨立危險因素，而胸膜牽拉征不是。吳芳等[24]的研究顯示，在≤1 cm的磨玻璃結節中，血管改變在不同病理亞型的肺腺癌中有顯著差異，而空氣支氣管征無顯著差異。這些結果反映磨玻璃結節區別于實性肺癌結節，具備不同的CT特征。雖然胸膜牽拉征、空氣支氣管征在logistic回歸分析中尚不能作為伴發肺結節為惡性的獨立危險因素，但是單因素分析差異仍然顯著，也能夠為臨床初步鑒別診斷提供重要參考。

本研究有一定的不足之處：首先，由于本研究是一項單中心回顧性研究，且納入研究的病例較少，可能影響研究結果的可靠性，需要大樣本量研究進一步驗證；其次，沒有納入未手術切除的伴發肺結節，可能對最終的結論產生一定的影響。盡管CT灌注成像+動態增強檢查鑒別肺結節的良惡性已有很多報道，但是衛健委《原發性肺癌診療規范(2018年版)》[25]中，胸部增強CT并不作為周圍型肺結節的必檢項目。本研究雖然缺乏伴發結節增強CT的邊界特征，但本研究的結論對無CT增強病例良惡性肺結節的判斷有借鑒價值。

綜上，本研究結果顯示，伴發結節大小、分葉征、空泡征、血管集束征有助于對肺癌伴發的肺結節的良惡性進行判斷。