早期高效抗艾滋病逆轉錄病毒治療對HIV育齡婦女抗病毒治療效果和安全性的影響

劉帥鳳 鄧小娥 孟琴 李春英 劉偉 梁富雄 曾雪梅

廣西壯族自治區(qū)疾病預防控制中心（南寧530028）

艾滋病病毒（HIV）感染人體后主要引起CD4+T 淋巴細胞（簡稱CD4）進行性減少和CD4/CD8比值倒置，與HIV 病毒大量繁殖、異常免疫激活、HIV 儲存庫有關［1］，早期或盡早期高效抗艾滋病逆轉錄病毒治療（HAART）可以較早控制并維持病毒的低復制，延緩或防止免疫系統(tǒng)破壞［2］。本文中將CD4 水平正常的無癥狀HIV 患者接受HAART 稱為“早期HAART”。對HIV 婦女其產后接受或中斷HAART 益處和風險如何，相關報道甚少。為此，本研究對產后無癥狀HIV 婦女進行早期HAART 的情況進行研究，探索其對產后病毒清除、CD4/CD8 比值恢復、肝腎功能安全性的影響，為醫(yī)務人員開展精準HAART 提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2012-2016年廣西疾控中心門診就診的104 例HIV 陽性育齡婦女。納入標準：CD4 ≥400 個/μL，無臨床癥狀，血常規(guī)指標正常。

1.2 分組52 例產后進入早期HAART 組（A 組）、52 例停止HAART（B 組），隨訪2年，定期體格檢查、實驗室檢測以及提供心理咨詢等。

1.3 方法采用隊列研究方法，開展知情同意、服藥依從性教育后，按照《國家免費艾滋病抗病毒藥物治療手冊》（2012年）［3］開展HAART。HAART對象：A 組或B 組產婦出現CD4 ＜350 個/μL 就啟動HAART。

1.4 HAART方案統(tǒng)一使用國家免費提供HAART藥品：（1）齊多夫定（AZT）BID、拉米夫定（3TC）QD、替諾福韋（TDF）QD；（2）依非韋倫（EFV）QD；（3）克立芝（LPV/r）QD。

1.5 實驗室檢測

1.5.1 T 淋巴細胞計數檢測使用美國BD 公司生產的四色免疫熒光染色劑、Trucount 絕對記數管和FACSCalibur 流式細胞儀檢測全血CD45、CD3、CD4、CD8+T 淋巴細胞計數（個/μL）。

1.5.2 病毒載量檢測使用Roche 公司Cobas Am?pliPrep/Cobas TaqMan 全自動分析系統(tǒng)和本公司HIV?1 Testversion 2.0 試劑盒，檢測有效線性范圍為20 ～1.0×107copies/mL，檢測靈敏度為20 copies/mL。

1.5.3 血生化檢測采用德國羅氏公司提供試劑和羅氏全自動生化儀（COBVS INTEGRA 400 plus），檢測總膽紅素（TBIL）（mg/dL）、肌酐CREA（mg/dL）、谷草轉氨酶AST（U/L）、谷丙轉胺酶ALT（U/L）。

1.6 不良事件的嚴重程度分級根據《DAIDS 成人和兒童不利事件嚴重程度分級表（DAIDS 不利事件分級表）》（2004年）評估評估實驗室異常值不良事件分級。

1.7 統(tǒng)計學方法采用SPSS 22.0 軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗；計數資料使用例（%）表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 HIV?1陽性產婦基本情況104例婦女平均年齡（27.1 ± 5.0）歲，96%已婚（100/104），CD4（400 ～1 000 個/μL），入組時基本情況比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組HIV?1 陽性育齡婦女入組基本情況比較Tab.1 Comparison of basic data of HIV Fertile women in two groups 例（%）

2.2 早期HAART 方案治療情況A 組52 例婦女服藥情況：34 例服用AZT+3TC+LPV/r，10 例服用TDF+3TC+LPV/r，4例服用TDF+3TC+EFV，4例服用AZT + 3TC + EFV；患者服藥依從性≥95%。B 組5 例分別于產后49、58、62、76、89 周CD4 ＜350 個/μL，根據國家治療指南啟動HAART。

2.3 早期HAART 對婦女產后免疫細胞亞群影響兩組CD4、CD4/CD8 產后24 ～96 周比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），A 組產后CD4 計數、CD4/CD8 顯著升高（P＜0.05）；B 組CD4、CD4/CD8 水平產后顯著下降（P＜0.01）；A 組CD8 計數隨著時間在下降（P＜0.05），而B 組CD8 計數較小變化。見表2。

A 組CD4/CD8隨時間不斷升高，CD4/CD8 ≥1.0 例數從0 周11.5%（6/52）、48 周40.5%（17/42）上升到96 周60%（12/20），72 周時A 組CD4/CD8 平均值≥1.0；而B 組CD4/CD8 ≥1.0 例數明顯下降，從0 周15.4%（8/52），48 周4.8%（2/42）到96 周11.1%（2/18），兩組CD4/CD8 ≥1.0 例數于24 ～96 周比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

表2 兩組產后育齡婦女T 淋巴細胞結果分析Tab.2 Analysis of T lymphocyte of HIV fertile women in two groups ±s

表2 兩組產后育齡婦女T 淋巴細胞結果分析Tab.2 Analysis of T lymphocyte of HIV fertile women in two groups ±s

項目CD4（個/μL）A 組B 組t 值P 值CD8（個/μL）A 組B 組t 值P 值CD4/CD8 A 組B 組t 值P 值0 周（A=52，B=52）644±161 711±225-1.736 0.086 968±341 1 036±441-0.874 0.384 0.73±0.25 0.75±0.26-0.558 0.578 24 周（A=52，B=52）720±186 556±149 4.985＜0.001 944±395 1 067±398-1.579 0.117 0.85±0.32 0.57±0.21 5.447＜0.001 48 周（A=42，B=42）812±260 585±228 4.268＜0.001 904±348 1 057±430-1.783 0.078 0.98±0.37 0.61±0.27 5.2＜0.001 72 周（A=32，B=30）775±232 517±163 4.935＜0.001 799±257 932±313-1.755 0.085 1.03±0.37 0.60±0.23 5.39＜0.001 96 周（A=20，B=18）811±215 496±141 4.821＜0.001 753±300 936±426-1.416 0.167 1.28±0.61 0.63±0.31 3.714 0.001

2.4 早期HAART 對HIV 病毒抑制結果A 組婦女隨HAART 時間延長，HIV 病毒清除率越高（P＜0.01）。A 組中出現1 ～2 例病毒載量＞1 000 cop?ies/mL（服藥依從性不佳導致），進行基因型耐藥檢測，沒有顯示對ARV 藥物耐藥。

表3 A 組婦女HAART 不同隨訪時間病毒抑制分析Tab.3 Analysis of viral load of women in group A at follow?up time 例（%）

2.5 早期HAART 對肝腎功能影響結果對兩組婦女產后0 ～96 周定期進行肝腎功能檢查：兩組的TBIL 和CREA 均值都在正常范圍（A 組均值0.23～0.57 mg/dL，B 組0.21 ～0.64 mg/dL），差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

AST 和ALT 均值在48 ～72 周差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），A 組均值比B 組低，見表4。兩組發(fā)生不良事件差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），ALT（A 組14 例，B 組49 例，χ2= 38.717，P＜0.001）和AST 不良事件（A 組13 例，B 組37 例，χ2=38.166，P＜0.001），B 組不良事件發(fā)生率更高。

3 討論

鑒于現已普及HARRT 預防HIV 母嬰傳播，對免疫水平正常無癥狀的育齡婦女產后接受早期HAART 的有效、安全性評估至關重要。為此本研究采用隨機對照研究分析婦女產后病毒清除、免疫恢復、肝腎功能等相關指標變化。如果接受早期HAART 有利免疫功能系統(tǒng)完善并具有很好安全性，這將作為盡早HARRT 益處的有力證據，另一方面，如果由于其感覺身體良好，對早期HAART 不重視、依從性不好，增加HAART 的耐藥風險或其他合并癥引起的毒性，則需要在此人群重新評估。

據文獻報道早期HAART 可以減少單陽家庭內HIV 傳播，在艾滋病疫苗還沒有上市前是較好一種適用中國公共衛(wèi)生預防策略［4］。據報告在HIV 患者感染后6 個月內盡早期HAART 助于降低HIV 儲存庫并有利于降低T 細胞活化（CD8 細胞激活水平），對于個人病毒庫清除以及提升免疫系統(tǒng)都有明顯效果［5］，近年來研究發(fā)現在早期（CD4 細胞≥350 個/μL）即進行HAART 治療，能更好地抑制HIV 逆轉錄酶的活性、HIV 病毒的繁殖和活性，減少病毒對身體免疫系統(tǒng)破壞［6］，并有利于CD4/CD8 比值改善［9］，特別恢復CD4/CD8 ≥1.0 與早期抗病毒治療有關［9］。本研究發(fā)現接受早期HAART的產后婦女，隨著治療時間延長，病毒抑制率越高，產后96 周90% HIV 產后婦女病毒載量在極低水平（RNA ＜20 copies/mL），并隨著時間延長，能明顯提高CD4/CD8 值，扭轉CD4/CD8 倒置現象，在96周時60%婦女CD4/CD8比值≥1.0，進一步說明了早期治療有利恢復和完善免疫功能，與相關報告結論一致。同時也發(fā)現B組婦女由于中斷HAART，HIV 病毒在持續(xù)感染繁殖，CD4/CD8 隨時間而明顯下降，導致患者的T 淋巴細胞亞群比例進一步惡化，與相關研究報道一致［12］。

表4 兩組產后育齡婦女不同時間肝功能結果分析Tab.4 Analysis of liver function of women in two groups at follow?up time ±s

表4 兩組產后育齡婦女不同時間肝功能結果分析Tab.4 Analysis of liver function of women in two groups at follow?up time ±s

項目AST（U/L）A 組B 組t 值P 值ALT（U/L）A 組B 組t 值P 值0 周（A=52，B=52）20.1±7.8 23.5±14.2-1.516 0.134 14.2±11.3 17.3±15.6-1.148 0.254 24 周（A=52，B=52）21.9±11.7 24.3±15.3-0.879 0.382 17.9±14.4 24.9±32.3-1.431 0.156 48 周（A=42，B=42）18.9±7.6 26.6±21.1-2.253 0.029 14.8±8.5 31.2±37.9-2.740 0.009 72 周（A=32，B=30）16.9±8.3 26.5±22.3-2.206 0.034 13.8±9.5 26.7±28.9-2.309 0.027 96 周（A=20，B=18）20.1±15.7 21.9±25.8-0.235 0.816 14.9±12.3 17.5±24.9-0.365 0.707

本研究A 組婦女有11 例（21%）同時感染乙肝病毒（HBV），研究報道HIV 感染患者人群合并HBV 感染率在5%～20%，由于HBV 與HIV 具有相似的傳播途徑，HIV 合并HBV 感染患者可能會造成艾滋病病情加速發(fā)展，兩種病毒可能具有相互促進作用，加重患者肝損傷及免疫缺陷，嚴重影響患者生存率［14］。因此，本研究給予HIV、HBV 雙感婦女TDF+3TC+LPV/r 或TDF+3TC+EFV 三聯(lián)藥物治療，有利減輕患者肝功能損壞、提高免疫功能等。研究發(fā)現A 組婦女肝功能不良事件發(fā)生率低于B 組，與有關研究結果相似［16］，早期HAART 對于CD4 基線水平較高艾滋病患者腎功能顯示具有較好安全性。

產后婦女在接受早期HAART 過程中，心理支持對服藥依從性非常重要，研究發(fā)現1 例由于擔心藥物副作用等原因，16 周后停止服藥；1 例因與家人關系不佳，36 周后外出打工經常忘記服藥，導致CD4、CD4/CD8 顯著下降和病毒載量顯著升高（VL ＞1 000 copies/mL）。文獻報道早期HAART 組（CD4≥350 個/μL）患者出現臨床疾病進展的比率比延遲治療組患者低4～5 倍，但在早期HAART 組中有41%的患者至少1 次徹底中斷過治療，還有24%的患者在隨訪末期停止了HAART［17］。最近報道廣西CD4 ＞500 個/μL 的艾滋病患者比CD4 ＞350 個/μL 的患者的HAART 停藥風險增加21%［18］。對于出現CD4計數突然降低的HIV 患者，應當立即開展HAART 治療，降低疾病進展的危險性和死亡［19］。本研究B 組婦女由于中斷HAART，產后CD4 計數和CD4/CD8 比值隨著時間持續(xù)下降，產后5 例（10%）婦 女CD4下降到350 以下啟動HAART。

由于本研究對象處在產后特殊階段，盡管當年入組來自廣西全區(qū)病例，但樣本量、隨訪時間有限，還需要長期跟蹤對象，收集更全面信息，對早期HAART 治療帶來的收益和風險進行權衡。未來還需要更多研究分析不同時期的HAART 有效性和安全性，比如早期HAART 對人體腸道菌群影響等［21］，也是今后的重要課題。