中藥湯劑聯合西藥治療新型冠狀病毒肺炎的療效與安全性的Meta分析

周方方 蒲盧蘭 榮欣欣 劉家有 楊懿 劉文娜

川北醫學院基礎醫學院解剖教研室（四川南充637100）

新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID?19）是一種新型冠狀病毒引發的肺部炎癥，為2019年末突發的全球公共衛生事件［1］。臨床癥狀主要表現為發熱、干咳、乏力等急性呼吸道相關癥狀［2-3］，極易與普通的流行性感冒相混淆。由于其起病急驟，傳染性較強［4］，可通過家庭和社會集聚迅速傳播，給家庭和社會造成嚴重的負擔和影響。截至目前，西醫臨床治療COVID?19 大多僅是對癥治療，仍無特效抗病毒藥物。從中醫層面結合其發生的時間和地理環境認為新型冠狀病毒致病的病理特征主要為寒、濕、瘀［5］，我國COVID?19的診療增加了中醫藥治療方案［6-8］，初步研究表明西醫聯合中醫藥治療COVID?19 具有一定療效，并取得一定的成果［9-12］，但由于都是小樣本研究，而且研究結果也存在一定差異，因此中藥湯劑對COVID?19 的治療效果還存在一定爭議，且由于研究的局限性以及較少的試驗樣本量，對指導臨床應用中藥湯劑治療COVID?19 具有一定的局限性。本研究通過檢索中西醫結合治療COVID?19 的臨床對照研究文獻，納入中藥湯劑聯合常規西藥治療COVID?19 的隨機臨床試驗進行Meta 分析，對其臨床療效和安全性進行系統評價，為臨床治療COVID?19 提供循證醫學參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略計算機檢索中國期刊全文數據庫（CNKI）、維普數據庫（VIP）、萬方數據庫、中國生物醫學文獻服務系統（CBM）等中文數據庫，以及Pubmed、Web Of Science、Cochrane library、Cochrane trais、MEDLINE、EMbase、EBSCO 等英文數據庫。檢索類型為中西醫結合治療COVID?19 的臨床對照研究，檢索時間為2019年12月至2020年9月，不限語言。中文檢索詞為新型冠狀病毒性肺炎、新冠肺炎、新型冠狀病毒、冠狀病毒肺炎、中藥材、中草藥、天然藥物、方劑、中成藥、成方制劑、隨機、臨床對照等，英文檢索詞包括COVID?19、2019 novel conavirus disease、SARS?CoV?2 infec?tion、COVID?19 virus disease、2019?nCoV infection、conavirus disease 2019、conavirus disease?19、COV?ID?19 virus infection、randomized controlled trial、controlled clinical trial、clinical trials as topic、ran?dom allocation、clinical trial 等。

1.2 文獻納入與排除標準納入標準：（1）研究類型為已公開發表的隨機臨床對照試驗；（2）納入對象為符合國家COVID?19 診斷標準的確診住院患者，不限性別、年齡及種族；（3）對照組單獨使用常規西藥治療（符合國家衛生健康委員會發布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》的西醫治療方案），試驗組在對照組的基礎上聯合中藥湯劑治療。

排除標準：（1）綜述、病案報道、藥理研究、回顧性研究、重復發表等文獻；（2）觀察指標不明確的文獻；（3）自身對照研究，數據不可用或不正確的研究；（4）實驗組使用中成藥包括顆粒劑、膠囊劑以及注射劑等；（5）對照組同時采用中藥湯劑或中成藥治療；（6）研究對象無相應診斷標準或診斷不明確；（7）不符合國家衛生健康委員會發布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》的西藥治療。

1.3 篩選文獻及提取資料由2 名研究員依照預先設定的納入和排除標準對文獻進行篩選，首先通過閱讀文獻標題及摘要，篩除明顯無相關的文獻后閱讀全文，若存在分歧與第三者討論后共同決定，信息不全時聯系文獻作者咨詢，仍未獲得信息者排除。根據制定的數據提取表獨立進行數據提取并交叉核對，提取的文獻資料包括第一作者、發表時間、樣本量、年齡、基礎疾病，病情，平均住院時間，干預措施、療程、結局指標等。

1.4 納入研究偏倚風險評價根據Cochrane 5.1手冊評估偏倚風險，評價內容包括隨機序列產生方法、分配方案是否隱藏、盲法實施的情況、試驗結果的完整性、有無選擇性報告結果及其他偏倚風險等。使用Review Manager 5.4 制作偏倚風險報告。

1.5 統計學方法使用Rev Man 5.4軟件進行Meta分析。二分類變量以相對危險度（RR）以及95%置信區間（confidence interval，CI）作為效應指標，連續性變量效應指標以均數±標準差以及95%CI表示，P＜0.05 為差異有統計學意義。對納入研究結果行異質性分析（檢驗水準α=0.1），若P＞0.1，I2＜50%時，提示各研究間不存在統計學異質性，選用固定效應模型，反之選用隨機效應模型分析。

2 結果

2.1 納入文獻情況共檢索出文獻1 310 篇，包含中文文獻766 篇，英文文獻544 篇，通過閱讀標題和摘要，排除系統評價、綜述、重復文獻、指南、專家意見、病例報道等無關文獻1 269 篇，初步篩選出41 篇，進一步閱讀全文，排除重復發表，以及不符合納入標準的文獻35 篇。最終納入文獻6 篇，包括4 篇中文文獻、2 篇英文文獻。

2.2 文獻質量評價根據Cochrane Handbook 推薦的質量評價方法，從下面七個方面評價該研究的偏倚風險：（1）隨機分配方法；（2）分配隱藏；（3）對參加研究的患者、研究人員采用盲法；（4）結局評估采用盲法；（5）結果數據的完整性；（6）是否選擇性報告結局；（7）其他偏倚來源。對以上七方面做出“是”、“否”、“不清楚”的選擇，以評判是否存在低、高度偏倚及偏倚不確定。納入的6 篇研究中3 篇研究采用隨機數字法分組，2 篇采用錯誤的分組方法（入院順序和住院號），1 篇未提及分組方法；2 篇提及采用分配隱藏，其中1 篇采用拋硬幣方法，另1 篇未說明具體方法；4 篇未提及分配隱藏；6 篇研究參與者均未設盲；1 篇研究評估者設盲，其余5 篇未提及設盲；所納入文獻其中1 篇研究中途退出1 人，其余均完成研究，均無缺失數據；6 篇文獻均無足夠的信息評價是否存在重要的偏倚風險。用Review Manager 5.4 制作偏倚風險報告，見圖1。

圖1 偏倚風險報告Fig.1 Risk of bias reporting

2.3 納入文獻基本信息最終納入6 個研究，樣本總量為470 例，對各個文獻的研究者、發表年份、研究對象及結局指標等進行提取見表1，干預措施提取見表2。

2.4 分析結果

2.4.1 有效性、不良反應及病死率分析中藥湯劑組與常規西藥組相比，兩組在治愈率、總有效率、不良反應、病死率上差異無統計學意義（RR=1.63，95%CI：0.36 ～7.30，P= 0.52；RR= 1.25，95%CI：0.94 ～1.67，P= 0.12；RR= 0.87，95%CI：0.67 ～1.14，P= 0.33；RR= 0.33，95%CI：0.08 ～1.34，P=0.12）。兩組患者住院時間差異有統計學意義（P＜0.05），中藥湯劑組能縮短患者住院時間（MD=-2.90，95%CI：-4.89 ～-0.92，P=0.004）。

2.4.2 臨床癥狀及胸部影像改善率分析中藥湯劑組與常規西藥組相比，能顯著改善咳嗽和疲乏癥狀，兩組差異有統計學意義（RR= 1.51，95%CI：1.21 ～1.89，P=0.000 3；RR=1.97，95%CI：1.22～3.17，P= 0.005）。但兩組在發熱、氣促癥狀緩解情況以及胸部CT 改善率方面差異無統計學意義（RR= 1.15，95%CI：0.90 ～1.47，P= 0.27；RR=1.51，95%CI：0.67 ～3.40，P= 0.33；RR= 1.62，95%CI：0.93 ～2.80，P=0.09）。

表1 納入數據基本信息Tab.1 Basic data information

2.4.3 亞組分析以療程是否大于14 天和是否有重癥患者分組做亞組分析，探索總治愈率異質性來源，結果顯示總效應Z= 0.64，P= 0.52，異質性沒有降低，兩組治愈率差異無統計學意義。

3 討論

COVID?19 多以發熱、乏力、干咳為主要表現，偶爾可見鼻塞、流涕、咽痛、腹瀉等癥狀，部分患者在一周后病情加重可出現呼吸困難，嚴重者迅速進展為急性呼吸窘迫綜合征［18-20］，目前臨床尚無治療本病的特效藥。我國傳統中草藥治療病毒性肺炎的歷史悠久，2002年在SARS 的治療中起著重要作用，其中SARS 確診病例中有58.3%接受了中草藥治療［1，8，11］。當前COVID?19 的診療方案中已正式納入中醫藥［6］。雖然中藥治療COVID?19 取得一定的治療效果［12，21-22］，但對中藥湯劑的治療效果無統一結論，目前尚無對中藥湯劑療效和安全性的系統評價。本文納入中藥湯劑聯合常規西藥治療COVID?19 的隨機臨床試驗進行Meta 分析，目的是對其療效和安全性進行全面的分析，以期為臨床治療提供一定的依據。

表2 納入研究干預措施Tab.2 Research Interventions

目前有研究表明中西結合治療COVID?19能顯著提高總有效率、治愈率、癥狀消失率、降低普通型患者向重型轉化發生率、縮短患者住院時間和改善發熱、咳嗽、乏力等相關癥狀［13?17］，但由于受文獻樣本量和文獻質量限制，統計結果可能存在一定的偏倚。本文是首次系統性評價中藥湯劑聯合常規西藥治療COVID?19的療效和安全性。本研究結果顯示中藥湯劑聯合常規西藥治療COVID?19在治愈率、總有效率、不良反應、胸部CT 改善率以及發熱、氣促臨床癥狀緩解率和病死率等方面均無顯著差異，在緩解咳嗽、疲乏臨床癥狀有一定優勢，并能縮短住院時間，但由于納入文獻均為小樣本研究，采用的中藥湯劑方案不相同，其中2 項研究明確中醫辯證診斷給予對應中藥湯劑治療，其余4 項研究未提及中醫辯證診斷。另外，文獻質量參差不齊，研究人群的特征及用藥情況也存在差異，可能對結論造成一定影響。根據療程和是否有重癥患者進行亞組分析，結果顯示異質性沒有降低，差異無統計學意義，可能與符合條件的合并組別較少有關。因此，需要大樣本、多中心隨機臨床試驗進一步驗證本文結果。

本文也存在一定局限性：（1）納入的研究文獻雖然均為RCT 研究，但因納入文獻數量較少，沒有進行Meta 回歸和敏感性分析以探討異質性來源，也未進行發表偏移分析；（2）各項研究使用的中藥組方、劑量、療程等不一致，可能存在一定治療差異，對效果產生一定影響。

綜上，本研究結果表明，應用中藥湯劑聯合常規西藥治療COVID?19 患者未表現出明顯優勢，亦無明顯不良反應。由于納入文獻樣本量和質量的限制，今后需開展更高質量、大樣本的臨床對照試驗進一步驗證。