膳食纖維與炎癥性腸病關(guān)系的研究進展

文友飛，周旭春，楊花花，黃怡，王若楠

(1.重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 消化內(nèi)科，重慶 400016； 2.海南醫(yī)學院，海南 海口 570102 )

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)主要包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)和克羅恩病(Crohn disease，CD)，CD可累及胃腸道的任何一部分并需要終身使用藥物治療。目前IBD治療的主要目的為減輕炎癥活動、維持緩解、降低復(fù)發(fā)率及手術(shù)率,然而藥物的依賴性、不良反應(yīng)、昂貴的醫(yī)療費用及較差的生活質(zhì)量仍是IBD患者普遍存在的問題。IBD的發(fā)生發(fā)展和發(fā)病機制涉及多種因素，其中飲食在其中起重要作用并備受關(guān)注。膳食纖維(dietary fiber，DF)是一種不能被消化酶分解的復(fù)合碳水化合物，可被腸道內(nèi)細菌分解代謝產(chǎn)生短鏈脂肪酸從而發(fā)揮抗炎、促進結(jié)腸細胞增殖、保護腸黏膜屏障等多種作用，但DF攝入過多易致腸腔糞便量增多，尤其是CD患者合并腸腔狹窄時有增加腸梗阻風險。近年來，IBD的總體發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈逐年升高趨勢，DF與IBD之間關(guān)系的研究也得到了開展。因此，通過查閱國內(nèi)外文獻就膳食纖維對IBD的防治作用及其機制作一綜述。

1 DF概述

2009年國際食品法典委員會將DF定義為可食用的碳水化合物聚合物，包含3個或更多單體單元，不能被內(nèi)源性消化酶水解及在小腸吸收。DF包括非淀粉多糖、抗性淀粉、抗性低聚糖、木質(zhì)素和非碳水化合物聚合體。根據(jù)在水中的溶解性，DF可分為水溶性和非水溶性DF兩種亞型。水溶性DF主要包括半纖維素、果膠、樹膠、菊粉、葡聚糖、瓜爾膠、阿拉伯膠、部分水解瓜爾豆膠、低聚果糖等，可被腸道內(nèi)特定細菌發(fā)酵并產(chǎn)生短鏈脂肪酸，如丁酸、丙酸和乙酸。非水溶性DF主要包括如木質(zhì)素、纖維素和某些半纖維素[1]，是腸內(nèi)容物的核心，可促進腸道蠕動，減少糞便和有害物質(zhì)在腸道內(nèi)停留，預(yù)防便秘等腸道疾病。

2 DF對IBD發(fā)生發(fā)展的影響

2.1 DF與IBD發(fā)生風險的關(guān)系

Ananthakrishnan等[2]基于女性護士人群的研究表明，與低DF攝入者(中位數(shù)12.7 g·d-1)相比，高DF攝入者(中位數(shù)24.3 g·d-1)的CD發(fā)生風險可降低約40%(DF主要來自水果)，但與UC無關(guān)。隨后，他們研究了青少年時期的飲食模式及飲食成分與IBD的發(fā)生風險，結(jié)果顯示高中階段攝入較多的水果、蔬菜和魚類可使患CD的風險降低約53%，但不會影響UC的發(fā)生風險[3]。而Andersen等[4]的前瞻性隊列研究則表明，除了非吸煙者中谷類纖維攝入量與CD發(fā)生風險呈負相關(guān)外，DF攝入量與UC及CD的發(fā)生風險均無關(guān)。Liu等[5]就DF攝入與IBD的發(fā)生風險行meta分析后發(fā)現(xiàn),高DF攝入可預(yù)防IBD的發(fā)生，其中DF攝入量與CD的發(fā)生風險成線性劑量- 反應(yīng)關(guān)系，DF攝入量每增加10 g·d-1，CD風險降低約13%。總之，DF與IBD發(fā)生風險之間的關(guān)系尚不明確，但多數(shù)研究認為高DF攝入可減少CD的發(fā)生風險，而增加DF攝入是否可降低UC的發(fā)病風險目前尚缺乏足夠的依據(jù)。

2.2 IBD患者DF攝入量的現(xiàn)狀

根據(jù)現(xiàn)有的指南[6]，除CD患者伴腸腔狹窄必須低DF飲食外，沒有證據(jù)表明IBD患者須遵循低DF或高DF飲食，一旦病情緩解，患者就可以像其他家庭成員一樣繼續(xù)正常飲食。而一項由165名IBD患者和1 469 名普通人群參與的研究[7]顯示，普通人群平均每天DF攝入量約 24.1 g，而IBD患者平均每天DF攝入量為21.5 g，同時該研究認為高DF攝入與IBD的復(fù)發(fā)呈正相關(guān)，這提示DF是一個潛在的可改變因素，未來的研究應(yīng)評估DF攝入量對IBD患者預(yù)后和總體健康的影響。Pieczyńska等[8]比較了緩解期IBD患者與健康人群的飲食習慣及營養(yǎng)風險，結(jié)果顯示緩解期IBD患者存在DF攝入不足，肉制品、動物脂肪和糖攝入過多，而低DF攝入可增加UC患者的營養(yǎng)風險。Bergeron 等[9]發(fā)現(xiàn)CD患者往往有意回避攝入含纖維或殘渣的食物，這種現(xiàn)象在活動期較緩解期更甚，其原因可能與患者害怕DF攝入過多致腸腔阻塞的心理因素有關(guān)。Principi等[10]則發(fā)現(xiàn)，即使是在臨床緩解期、沒有臨床癥狀及飲食限制條件下，IBD患者DF攝入量仍較普通人群明顯減少。Cioffi等[11]也發(fā)現(xiàn)CD患者DF攝入量低于正常人的攝入量且活動期與緩解期之間的差異無統(tǒng)計學意義。一般來說，當IBD患者病情處于急性復(fù)發(fā)加重期或合并腸腔狹窄時，醫(yī)生一般會建議患者低DF飲食，因非水溶性DF可加速結(jié)腸運輸時間，這對有狹窄或有梗阻風險的患者是有害的。但當病情緩解時，如患者仍持續(xù)低DF飲食，其結(jié)果可能反而會增加他們的營養(yǎng)不良風險。

2.3 DF對IBD患者的治療作用

Wedlake等[12]就DF對IBD的治療作用進行了系統(tǒng)回顧，其中有3項研究認為補充DF對UC患者的疾病活動度(包括評分、緩解率和復(fù)發(fā)率)有積極影響，而無一項研究認為增加DF攝入對CD患者的疾病轉(zhuǎn)歸有顯著的積極作用，但多數(shù)研究認為補充DF可使丁酸增加，C反應(yīng)蛋白、糞鈣衛(wèi)蛋白及炎癥細胞因子降低并可改善患者的胃腸道癥狀。Brotherton等[13]納入了緩解期IBD患者(1 130例CD和489例UC/IC)以探究DF攝入與IBD患者疾病復(fù)發(fā)風險之間的關(guān)系，結(jié)果顯示低DF攝入與CD患者病情的復(fù)發(fā)加重呈正相關(guān)，CD患者中不避諱DF攝入者較避諱DF攝入者復(fù)發(fā)的風險降低約40%，而DF攝入量對UC患者的復(fù)發(fā)沒有影響。Fritsch等[14]則發(fā)現(xiàn)，緩解期或輕度活動期UC患者可耐受低脂肪高纖維飲食且該飲食方式可提高患者的生活質(zhì)量及糞便中的醋酸濃度，降低血清淀粉樣蛋白A及C反應(yīng)蛋白水平，減少糞便中放線菌的相對豐度并增加細菌的多樣性。自英夫利昔單抗等生物制劑用于IBD的治療以來，據(jù)報道，約30%的CD患者對生物制劑無應(yīng)答。Chiba等[15]研究了英夫利昔單抗聯(lián)合植物性飲食(富含纖維)對活動期CD患者的治療效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療6周后患者癥狀緩解率可達100%(44/44)，平均CDAI評分從314分降至64分，C反應(yīng)蛋白濃度明顯降低且黏膜愈合率達46%(19/41)，這提示補充DF對生物制劑治療IBD可能有優(yōu)化作用。總的來說，補充DF可改善腸道炎癥、提高腸道細菌多樣性。因此，DF有望成為IBD治療的新靶點和新辦法。但DF對IBD患者的治療作用尚存在爭議，而各研究結(jié)果間的差異可能與使用DF種類、添加纖維劑量、疾病病程、疾病活動度、基礎(chǔ)用藥、患者的依從性及患者對DF的耐受性等有關(guān)，DF對IBD的治療作用仍需更多臨床實驗數(shù)據(jù)支持。

3 DF對IBD影響的機制分析

3.1 DF發(fā)酵產(chǎn)生短鏈脂肪酸

短鏈脂肪酸(short- chain fatty acids，SCFAs)主要由結(jié)腸內(nèi)共生菌發(fā)酵水溶性DF和抗性淀粉產(chǎn)生，SCFAs可減輕炎癥反應(yīng)并降低促炎細胞因子濃度，還可刺激結(jié)腸黏液、抗菌肽的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)腸道上皮細胞的更新和干細胞的增殖，加強上皮緊密連接及腸上皮屏障功能[16]。在SCFAs中研究最多的是丁酸，丁酸有預(yù)防和抑制炎癥反應(yīng)及IBD發(fā)展的作用。目前了解到的丁酸在IBD患者中改善腸道炎癥的主要機制包括：首先，丁酸可抑制組蛋白去乙酰化酶活性，進而誘導(dǎo)T細胞凋亡同時還可抑制核因子kappaB(NF- κB)及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子1(STAT1)的激活，從而減輕腸道炎癥；其次，丁酸可通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)、G蛋白偶聯(lián)受體(GPR109A、GPR41和GPR43)發(fā)揮抗炎作用；另外，丁酸還是結(jié)腸細胞的首選能量基質(zhì)，能夠抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，刺激腸腔黏液的分泌并改善腸黏膜屏障的防御功能[17]。然而，丁酸對IBD患者的治療作用尚存在爭議。Singh等[18]發(fā)現(xiàn)，菊粉能加重IBD小鼠模型的結(jié)腸炎嚴重程度，而果膠能改善結(jié)腸炎的病情，菊粉喂養(yǎng)后結(jié)腸炎的惡化與丁酸產(chǎn)生菌的富集和盲腸丁酸水平的升高有關(guān)，丁酸水平升高與IL- 1β活性增加有關(guān)，通過遺傳、藥理學或飲食途徑抑制NOD樣受體蛋白3可顯著降低結(jié)腸炎的嚴重程度。這些結(jié)果不僅支持丁酸可減輕腸道炎癥，而且提示在某些情況下丁酸也可導(dǎo)致腸道功能紊亂和結(jié)腸丁酸鹽過量從而加重IBD患者的病情。

3.2 DF對腸黏膜屏障功能的影響

腸黏膜屏障主要包括化學屏障、機械屏障、免疫屏障和生物屏障。腸黏膜屏障功能受損會導(dǎo)致微生物群遷徙到腸壁、免疫細胞不受控制的活化和慢性腸道炎癥，腸上皮細胞損傷伴腸黏膜屏障功能破壞是IBD的一個重要病理組織學改變。低DF喂養(yǎng)小鼠后可致結(jié)腸微生物群組成迅速改變(雙歧桿菌屬的相對豐度下降)，內(nèi)黏液層厚度減少，同時黏液滲透性和生長速度增加[19]。而富含DF的飲食能增強上皮屏障功能，抑制免疫功能，防止免疫過度激活[20]。腸上皮細胞間緊密連接(tight junction，TJ)是腸黏膜屏障的重要組成部分，TJ破壞可致腸腔內(nèi)促炎物質(zhì)進入腸黏膜以及營養(yǎng)物質(zhì)和有害物質(zhì)的吸收失調(diào)。Hung等[21]發(fā)現(xiàn)水溶性DF可減輕IBD大鼠模型的結(jié)腸炎病情及腸黏膜屏障損害程度，添加水溶性DF還可致脂多糖結(jié)合蛋白(LPS- binding protein，LBP)降低及TJ蛋白表達恢復(fù)并抑制中性粒細胞在結(jié)腸黏膜的浸潤和積聚，該結(jié)果提示DF可為IBD的預(yù)防和治療提供新的途徑。車前草纖維由水溶性和非水溶性DF組成，用葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)小鼠急性結(jié)腸炎可導(dǎo)致小鼠體重減輕、結(jié)腸組織縮短、促炎細胞因子分泌增加及TJ蛋白的表達減少，而提前補充車前草纖維則可部分改善小鼠結(jié)腸炎癥和腸道屏障損傷，還可增加熱休克蛋白25(Hsp25)和TJ蛋白的表達，降低LBP。總的說來，車前草纖維可預(yù)防腸道炎癥性疾病，包括IBD[22]。Horii等[23]的研究表明，部分水解瓜爾豆膠(partially hydrolyzed guar gum，PHGG)可通過激活RhoA和ERK1/2途徑促進結(jié)腸上皮損傷的愈合。該研究提示PHGG有可能作為IBD等腸黏膜損傷患者的治療藥物。總的來說，DF可通過增強腸上皮屏障功能、改善腸道炎癥及促進結(jié)腸上皮損傷的愈合保護IBD患者的腸黏膜屏障功能。

3.3 DF對腸道菌群的影響

IBD患者往往存在腸道菌群失調(diào)、腸道菌群多樣性降低及細菌代謝紊亂。低DF攝入可影響腸道微生物代謝，使腸道微生物主要能源來源從SCFAs轉(zhuǎn)變?yōu)轲ひ盒蕴妓衔铮瑥亩鴮?dǎo)致黏液層降解，黏液降解產(chǎn)生硫化氫可進一步減少黏液網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中的二硫鍵，使黏液層可穿透細菌和其他化合物[24]，進而導(dǎo)致炎癥發(fā)生。動物實驗[25]表明,PHGG可抑制IBD小鼠的結(jié)腸黏膜髓過氧化物酶活性，減少TNF- α的蛋白含量和mRNA表達并減輕結(jié)腸組織損傷程度，添加水溶性DF還可使腸道菌群中的梭菌屬ⅩⅣ簇(Clostridiumcluster XIVa)、梭菌綱中梭菌屬Ⅳ簇(Clostridiumcluster IV)及脆弱擬桿菌(Bacteroides fragilis)的豐度升高，其中大部分為益生菌，且與腸道營養(yǎng)的吸收和SCFAs的合成有關(guān)。Nakajima等[26]發(fā)現(xiàn)，水溶性DF可增加腸道脆弱擬桿菌的比例(如產(chǎn)酸擬桿菌)和IgA的產(chǎn)生，從而改善腸道免疫功能，抵抗腸道病原體，減少IBD的發(fā)生。Sitkin等[27]發(fā)現(xiàn)，輕中度活動期UC患者糞便微生物群中的普拉梭菌(Faecalibacteriumprausnitzii)和多形擬桿菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)減少而脆弱擬桿菌族/普拉梭菌(Bacteroidesfragilisgroup/F.prausnitzii)比例增加，補充丁酸鹽和菊粉能增加糞便中產(chǎn)生丁酸鹽的菌群數(shù)量并減少脆弱擬桿菌族/普拉梭菌的比例，還可降低血清中的炎癥標志物并改善患者的臨床癥狀。總的說來，增加DF攝入一定程度上可通過增加腸道細菌的多樣性、調(diào)節(jié)腸道菌群代謝紊亂并提高如產(chǎn)丁酸鹽細菌等有益細菌的豐度進而預(yù)防IBD的發(fā)生并改善患者的臨床癥狀。

綜上所述，補充膳食纖維可預(yù)防IBD的發(fā)生，尤其對CD的預(yù)防有重要作用。增加DF攝入可通過結(jié)腸內(nèi)共生菌發(fā)酵產(chǎn)生SCFAs從而發(fā)揮抗炎、刺激結(jié)腸黏液及抗菌肽產(chǎn)生、調(diào)節(jié)腸道上皮細胞的更新和干細胞的增殖等多種有益功能，富含DF的飲食還可增強上皮屏障功能、調(diào)節(jié)免疫功能并增加腸腔微生物多樣性，補充DF可能在一定程度能使IBD患者維持臨床緩解或減少并發(fā)癥的發(fā)生，但DF在IBD中的作用機制尚不完全清楚，尤其是特定DF對IBD的治療作用尚須進一步研究。值得注意的是，目前大部分研究表明無論是否合并腸腔狹窄或處于病情急性復(fù)發(fā)加重期，IBD患者均存在DF攝入不足，其結(jié)果可能是患者營養(yǎng)不良、腸道菌群失調(diào)甚至復(fù)發(fā)及加重的重要因素。總的來說,DF在IBD的治療和預(yù)防等諸多方面尚有不明之處，值得進一步研究。