PET及PET/CT在乳腺癌骨轉移早期診斷中應用的研究進展

王禾，張亞男

(東南大學附屬中大醫院 乳腺病中心，江蘇 南京 210009)

據2020年12月世界衛生組織國際癌癥研究機構發布的最新版癌癥負擔數據[1]，在全球范圍內乳腺癌發病率已超過肺癌成為了人類第一大癌。中國乳腺癌的抗癌防治同樣極為嚴峻，乳腺癌新發病例數位居第四，僅次于肺癌、結直腸癌和胃癌。大部分乳腺癌患者首診時就已發生了遠處轉移。即使是早期乳腺癌，患者體內仍可能存在低水平的循環腫瘤負荷，成為日后腫瘤復發的引線。骨是發生乳腺癌轉移的最常見播散部位，尸檢顯示所有因乳腺癌死亡的患者中約74%存在骨轉移灶[2]。因此，無論對早期還是進展期乳腺癌，盡早發現骨轉移對明確腫瘤轉移分期、調整治療方案及改善帶瘤患者治療預后都有極為重大的意義。

乳腺癌骨轉移中，醫學影像檢查發揮著無可替代的作用。隨著近30年臨床影像的長足發展，使得乳腺癌骨轉移的檢出率不斷提高。發射計算機斷層掃描(emission computed tomography,ECT)技術則因其在骨顯像方面的優勢成為腫瘤骨轉移的首選篩查方法之一[3]。ECT是一個廣義上的概念，事實上所有通過核素發射的射線進行計算機斷層掃描的影像檢查手段均可成為ECT。ECT實際上又包括兩大類設備即SPECT(single photon emission computed tomography)和正電子發射計算機斷層顯像(position emission computed tomography,PET)。SPECT是將γ射線的放射性核素作為發射體的設備，中文名為單光子發射型計算機斷層顯像[4]。當時PET技術起步較晚，國內并未引進，因此很多醫務工作者習慣上將SPECT和ECT兩者視為同一個，但這是不嚴謹的。本研究所討論的ECT均為SPECT。而最具有劃時代意義的PET/CT檢查的應用，更使得腫瘤微小轉移灶無處遁形。然而，臨床醫師在乳腺癌患者回訪及乳腺癌骨轉移的篩查中對PET骨掃描和PET/CT的使用存在著部分不盡如人意的地方[5]。現就PET和PET/CT對乳腺癌骨轉移診斷的價值進行文獻復習探討，為今后的臨床診斷提供一定的參考依據。

1 傳統影像學檢查的優點和局限性

乳腺癌骨轉移一般為多發，受椎旁動脈系解剖因素的影響，最常見骨轉移部位為椎骨、骨盆及股骨等，罕見瘤細胞直接穿透乳房脂肪組織造成肋骨、胸骨的浸潤轉移。影像學檢查對乳腺癌骨轉移的重大作用無可非議，但均有其各自的局限性和不足之處。骨骼X線平片并不是早期發現骨轉移的準確工具，因為只有當骨中的鈣流失至少為30%～50%時，才能發現病灶[6]，因此醫師和患者的接受度均不高。相較于X線平片，CT檢查具有極高的分辨率，甚至在患者發生腫瘤占位性骨破壞前就可顯示細微的骨髓轉移。同時CT在引導占位穿刺活檢及評價治療效果反應也顯著優于X線平片。但當涉及骨質疏松或退行性關節病與骨轉移瘤的鑒別診斷時，CT檢查常顯示不出差異，鑒別診斷價值有限。同時由于其輻射量較大，CT檢查通常只進行局部掃描，目前尚無將CT全身掃描作為乳腺癌骨轉移篩查的指南推薦。骨掃描(bone scanning，BS)由于其高靈敏度及相對較低的成本，已被廣泛應用于骨轉移的檢測。盡管BS在評估骨骼系統方面的優勢已被充分證實，但它的特異性易被良性過程如骨關節炎、骨折和炎癥降低。

2 PET在診斷乳腺癌轉移中的價值

PET是一種非侵入性技術，主要依靠組織的葡萄糖代謝特性來診斷疾病。李龍均等[7]報道，在32例乳腺癌患者中18FDG- PET比Tc- 99m MDP骨掃描檢測到更多的病變。提示18FDG- PET比Tc- 99m MDP骨掃描對于乳腺癌患者的骨轉移檢測更為準確。因此，葡萄糖代謝過程的評估可能是鑒別良惡性骨病變的有力工具[8]。

然而PET存在假陽性結果，因為FDG在代謝活躍的組織中積累，其中也包括炎癥和感染，而一些正常的高FDG攝取組織如某些肌肉也可能導致假陽性結果。同時18FDG- PET在檢測成骨細胞轉移瘤方面可能不那么敏感，盡管它在檢測溶骨性轉移方面更為敏感[9- 10]，這可能是由骨基質中嵌入的細胞密度低以及放射性吸收不同導致的。另外一個致命點在于PET對于解剖結構的顯像較模糊，空間分辨率較低。在過往的多項研究表明，18FDG- PET檢測乳腺癌骨轉移的敏感性比SPECT低。當然，18FDG- PET檢測乳腺癌骨轉移效果明顯較差的一個可能原因是溶骨性轉移灶數量少。18FDG- PET對溶骨性轉移骨顯像優越，但未能檢出成骨細胞轉移。這些結果可能表明單純溶骨性轉移的乳腺癌并不常見。因此，相較于SPECT技術，PET并不是檢測乳腺癌骨轉移的首選方法。但值得注意的是，在過往的研究中，18FDG- PET和SPECT在特異性方面沒有觀察到統計學上的顯著差異[11- 13]。18FDG- PET在乳腺癌骨轉移檢測中有一定的應用價值。然而，它的缺點是成骨細胞骨轉移的顯示率較低。不同于18FDG- PET，SPECT通過檢測成骨細胞對腫瘤細胞破壞骨的反應以及伴隨的血流量增加來識別骨轉移[14]。與平面BS相比，SPECT成像可檢測出20%至50%的脊柱病變。其診斷骨轉移的敏感性為87%至92%，特異性為91%至93%。

3 PET/CT在乳腺癌骨轉移診斷中的價值

因PET敏感性不高及解剖結構顯示模糊的缺點，人們開始嘗試將善于顯示解剖結構和辨別軟組織形態的CT與其結合，替代單純的PET技術，從而獲得更精確的PET解剖定位，直接反映骨骼疾病中PET的異常表達。根據國家綜合癌癥網的指導方針，PET/CT不適用于無癥狀的早期乳腺癌，也不適用于臨床Ⅰ、Ⅱ期或可手術Ⅲ期乳腺癌的分期。然而，PET/CT與診斷性CT一起被推薦用于鑒別未被懷疑的區域性淋巴結疾病和(或)遠處轉移，以及在標準分期研究模棱兩可或可疑的情況下，尤其是在局部晚期或轉移性疾病的情況下。

隨著影像技術的進步與發展，PET/CT技術也在應用中逐漸成熟了起來[15- 16]。Kumar等[17]再次回顧了近年來PET/CT在乳腺癌骨轉移檢測中應用結果，數據顯示,其敏感性、特異性和準確性分別為93%、75%和87%。Tian等[18]對納入22項研究結果(包括1 119例患者)的meta分析表明，PET/CT預測乳腺癌患者的敏感性和特異性分別為81.9%和79.3%。Rager等[19]對184例乳腺癌患者的meta分析結果顯示，基于預測角度，PET/CT在乳腺癌患者診斷的敏感性和特異性分別為0.81和0.93。以上結果均提示，對于患有Ⅲ期疾病的乳腺癌患者，或標準分期研究不明確或可疑時，可考慮進行包括PET- CT在內的影像檢查。

援引歐洲醫學腫瘤學會(ESMO)乳腺癌臨床指南，早期局部復發的檢測和對側復發的識別是這些患者監測的主要目標。相比之下，ESMO關于局部復發和轉移性乳腺癌的指南以及NCCN指南表明，當傳統的成像方法模棱兩可或相互沖突時，PET/CT可用于確定復發部位。此外，這種成像方式可以提高孤立性局部復發和孤立轉移病灶的識別[20]。根據組織學特征，乳腺癌的侵襲性與糖代謝直接相關。同樣，浸潤性導管癌類型、三陰性受體模式、Ki- 67升高和未分化組織病理學(G3)均與PET/CT上較高的F- FDG攝取相關。相反，在某些情況下，如正在進行的內分泌治療、小的高度硬化性骨骼病變以及活躍復制細胞的比率低，PET/CT結果可能會出現假陰性。最后，PET/CT在腫瘤標志物水平較高的患者中的特異性相對較低，可能與骨退行性疾病、肺部炎癥、重建偽影有關，尤其是在乳腺擴張器患者中，以及其他炎癥，這些炎癥是導致FDG假陽性的常見原因。

4 總 結

作為高危骨轉移的癌種之一，乳腺癌的骨轉移具有發生早、耐藥性強、治療棘手和預后不良等特點[21]。因此，骨轉移的隨訪評估和早期治療對提高患者術后放療后管理、提升患者生存質量、改善患者預后，甚至達到腫瘤根治性目的等均具有重大意義。了解不同顯像技術檢測骨轉移的優缺點，將有助于臨床醫生對乳腺癌患者的篩查和治療計劃。

當骨中的鈣流失至少為30%～50%時，普通的X線平片才能發現病灶，故沒有早期診斷價值。CT的優勢在于其良好的解剖分辨率、軟組織對比度和詳細的形態。皮質骨和小梁骨成分都很清楚。因為CT顯示轉移瘤需要相當大的皮質破壞，所以這種技術在早期惡性骨受累中的敏感性相對較低。此外，在存在嚴重骨質疏松或退行性改變的情況下，皮質破壞可能尤其難以確定。CT對惡性骨髓浸潤的評估并不敏感，但偶爾可能會鑒別，因為腫瘤細胞浸潤的骨髓與正常骨髓相比衰減更為強烈。MRI對骨轉移瘤的信號強度顯示會隨著腫瘤侵犯的部位及深淺而改變，同時正常的骨皮質與腫瘤侵犯骨皮質時的信號強度差異不大，這使得MRI在診斷發生在骨皮質上的骨轉移瘤很難判斷。相比MRI,ECT檢查更加經濟，同時也有著較好的診敏感性及特異性。傳統的ECT技術又稱骨掃描、骨成像技術是檢測乳腺癌患者骨轉移最常用的成像方式之一，因為它能夠以相對較低的成本評估整個骨骼。ECT被推薦用于有多個骨痛部位的患者，或是骨轉移高危患者的遠處分期。PET技術能顯著提高骨轉移的早期檢出率，但PET反映的圖像多為功能性顯像，通過腫瘤細胞的高代謝或腫瘤組織的高血流灌注等指標來體現，因此對轉移病灶的解剖學顯像模糊。有時受到患者系統性疾病的影響，PET對轉移病灶的檢出率常不滿足臨床需求。PET/CT是醫學影像和核醫學結合的產物，標志著醫學影像進入分子核醫學時代。CT可以提供PET者獲得的解剖信息而增加重要的信息[22]。許多良性病變的性質可以通過CT來判斷，因此使用PET與CT混合系統可以克服PET的局限性。基于多項回顧性研究，對比PET/CT與ECT在檢測乳腺癌骨轉移方面的應用，PET/CT確實具有更高的特異性，可能比ECT能更好地作為一種確認性試驗，并且更適合監測骨轉移瘤治療前后的變化。PET/CT技術的綜合應用和融合將成為乳腺癌臨床治療的未來趨勢。隨著PET/CT發展，需要進一步的研究來確定最有效的成像方式來檢測轉移性乳腺癌，乳腺癌的治療可以通過更高的個體化和精確性得到進一步發展。