妊娠期合并癥/并發癥對感染性產科出生人群短期影響的研究

陳艷，陳超，和沁園，陳筱青，徐穎，韓國榮

(南京中醫藥大學附屬南京醫院/南京市第二醫院 新生兒科，江蘇 南京 210003)

妊娠期并發癥/合并癥，尤其是感染性疾病，嚴重危害母嬰健康，是造成早產、流產、死胎、死產等不良結局的重要原因[1]。全出生人群的完整信息有助于分析該人群中母嬰圍產信息的全貌，并為類似人群中一般信息的估計提供可靠的樣本。南京市第二醫院是江蘇省傳染病醫院、南京市公共衛生醫療中心，在當地傳染性疾病的診治中起至關重要的作用。本院產科負責本地區大部分感染性疾病產婦的分娩工作。為探究本院產科收治的產婦中妊娠期并發癥/合并癥與子代結局的關系，對出生人群隊列進行回顧性研究，分析妊娠期感染性及非感染性并發癥/合并癥對子代結局及住院或死亡的影響。

1 資料與方法

1.1 資料來源和數據采集

將2019年4月至2020年3月在本院產科住院分娩的所有產婦納入研究。回顧性收集母親和分娩子代的圍產期信息:(1) 母親基本信息包括年齡、胎次、產次。高齡產婦定義為分娩時年齡滿35歲的孕產婦。(2) 乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen, HBsAg)攜帶者定義為HBsAg陽性持續6個月以上、肝功能基本正常的慢性乙肝病毒(hepatitis B virus, HBV)感染者；需要干預的乙肝產婦定義為需要抗HBV治療和降酶保肝治療改善肝功能的產婦。基于本院產科疾病病種構成情況，將需要干預的乙肝產婦定義為妊娠期并發癥/合并癥組，而病毒載量較低或肝功能正常的HBsAg攜帶者定義為非妊娠期并發癥/合并癥組。母親妊娠期并發癥/合并癥包括妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、肝內膽汁淤積癥、需要干預的乙肝、梅毒、甲狀腺功能減低癥；所有母親妊娠期并發癥/合并癥的診斷標準及治療均參照《婦產科學》(第9版)[2]。(3) 母親妊娠期藥物治療，即是否進行抗HBV治療、保肝治療等。(4) 分娩時基本信息包括出生胎齡、體質量、胎數、性別、Apgar評分，小于胎齡兒定義為出生體質量小于相同胎齡和性別出生曲線的第10百分位[3]。(5) 子代新生兒期隨訪結局，即是否住院治療或死亡。生后需要住院的患兒包括在本院新生兒科住院和轉診至其他醫院治療的患兒，患兒的結局均經過電話與轉診醫院及家屬確認。由于本研究不涉及任何臨床干預，免除知情同意書。在數據收集的過程中，研究者嚴格遵守臨床研究數據采集的要求，對研究對象信息進行保密。本研究經本院倫理委員會批準,倫理號為2018- LS- ky023。

1.2 數據質量控制

本研究事先設計研究對象信息采集表，根據醫院電子病歷系統由兩人獨立填寫信息采集表。利用EpiDATA3.2建立數據庫，分別錄入信息采集表并核對兩份采集表的一致性，如有遺漏或不一致，再返回醫院電子病歷系統查詢并核對，確保所有分娩產婦及其子代信息的完整性和真實性。

1.3 統計學處理

采用SPSS 23.0統計軟件包，用頻數和率對定性資料進行描述，組間比較使用卡方檢驗或校正卡方檢驗；用均數±標準差對定量資料進行描述，組間比較使用成組t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。用比值比 (odds ratio,OR)值表示各暴露因素對結局影響的大小，計算OR值及其95%可信區間 (95% confidence interval, 95%CI)，OR值包含1時認為該因素對結局的影響無統計學意義。先計算母親因素對子代短期結局的單因素OR值，再利用逐步Logistic回歸進行影響因素的篩選。

2 結 果

2.1 產婦和新生兒一般情況

在研究期間，共有1 431例產婦在本院產科分娩，平均年齡為(29.9±4.1)歲，胎次為(2.5±1.6)次，產次為(1.4±1.2)次。共有863例(60.3%)HBsAg攜帶者，528例(36.9%)產婦被納入妊娠期合并癥/并發癥組，包括264例(50.0%)需要干預治療的乙肝，152例(28.8%)梅毒，40例(7.6%)丙肝，15例(2.8%)艾滋病，47例(8.9%)妊娠期糖尿病，27例(5.1%)甲狀腺功能減退癥，22例(4.2%)肝內膽汁淤積癥，以及12例(2.3%)妊娠期高血壓。需要干預治療的264例乙肝產婦中240例(90.9%)接受抗HBV治療，43例(16.3%)進行降酶保肝治療。

研究期間共有1 457例新生兒出生，平均胎齡為(38.3±1.7)周，平均體質量(3 246±498) g，男性有783例(53.7%)，雙胎有52例(3.6%)。死胎死產僅3例(0.2%)，胎齡分別是29+5、30+5和31+6周，均發生在妊娠期合并癥/并發癥產婦組。159例(10.9%)早產兒，但胎齡均在28周以上。153例(10.5%)新生兒在出生后28 d內住院進行治療，其中早產兒74例，出生體質量<2 500 g 56例，小于胎齡兒9例，共有3例患兒經住院治療后死亡，均發生在妊娠期合并癥/并發癥產婦組。

2.2 母親妊娠期并發癥/合并癥分層的情況比較

根據母親有無妊娠期并發癥/合并癥分組分析發現，兩組年齡差異無統計學意義；兩組分娩的子代分別為536、918例，胎齡[(38.1±2.0) 周vs(38.4±1.5) 周,P=0.008]和出生體質量[(3 201±547) gvs(3 272±464) g,P=0.046]差異均有統計學意義，母親伴有妊娠期并發癥/合并癥還與子代發生早產(14.7%vs8.7%,P<0.001)、低出生體質量(9.9%vs4.1%,P<0.001)、出生后1 min Apgar評分≤7分(2.8%vs1.0%,P=0.009)和生后住院或死亡 (16.2%vs7.2%,P<0.001)發生率顯著升高有關。見表1。

表1 母親妊娠期并發癥/合并癥分層的子代情況比較

2.3 影響子代住院或死亡結局的母親單因素分析

雙胎胞中只要有1例子代住院或死亡，就認為結局出現。在26對雙胞胎中，有8對兩者均出現結局，1對僅1例出現結局。經單因素分析結果所示，母親年齡、妊娠期合并癥/并發癥、妊娠期糖尿病、肝內膽汁淤積癥、妊娠期用藥、降酶保肝治療對子代住院或死亡結局有影響(P<0.05)，見表2。

2.4 影響子代住院或死亡結局的母親多因素分析

經多因素Logistic回歸分析發現，母親年齡、妊娠期糖尿病、梅毒以及孕期發生肝功能損傷需要降酶保肝治療是增加子代出生后住院或死亡的獨立危險因素(OR>1,P<0.05)，見表3。

3 討 論

本院2019—2020年全出生人群的隊列研究表明，作為南京地區定點收治妊娠期感染性疾病的產科，收治的大多為合并有感染性疾病的孕產婦，其中合并有HBV感染的孕產婦約占60.3%。基于收治孕產婦合并病種調整后的妊娠期并發癥/合并癥的發生率仍顯著高于以淮安地區全市分娩人群為代表的全出生人群中妊娠期并發癥/合并癥的發生率 (36.9%vs10%～14%)[4- 5]。這體現了本院產科在當地醫療體系中發揮的作用主要集中在對合并有傳染病產婦的診治，同時也分擔了部分未合并有傳染性疾病產婦的分娩工作。

表2 影響子代住院或死亡結局的母親單因素分析 例Tab 2 Univariate analysis of maternal factors influencing offspring hospitalization or death outcomescases

表3 影響子代住院或死亡結局的母親多因素分析

單因素和多因素分析表明，產婦妊娠期合并癥/并發癥會對子代造成早產、低體質量、出生窒息等不良影響，并增加子代出生后住院或死亡的發生率。本研究早產率為10.9%，高于2010年和2015年淮安市全出生人群調查中匯報的數據[4- 5]，且稍高于2002—2003年77家三甲醫院產科出生新生兒中早產兒發生率7.8%(3 272/42 139)[6]和2014年廈門市婦幼保健院匯報的8.6%(1 466/17 019)[7]。結合本院較高的妊娠期合并癥/并發癥發生率，升高的早產率可能與感染性妊娠合并癥/并發癥有關。此外，本院產科分娩的新生兒低出生體質量率和出生窒息率高于一般水平[8- 10]，這與本院較高的早產率相一致。同時本研究結果顯示，本院產科出生人群中圍產期死亡率、新生兒死亡率均較低，且未有超早產兒出生，其原因可能與本院在做好感染性疾病母親分娩工作的同時關注分娩子代發生危重癥情況時的救治有關。因此，只有進一步提高本院對感染性高危孕產婦及其胎兒的救治水平，才更好地發揮當地傳染性專科三甲醫院的作用。

HBV感染尤其是需要干預的乙肝是本院全出生人群隊列中最主要的妊娠期合并癥。目前，我國育齡期婦女HBsAg的總體陽性率為5%～6%，預防HBV母嬰傳播是控制慢性乙肝的關鍵。對高病毒載量孕婦使用抗病毒藥物，降低分娩時病毒水平，可以提高乙肝母嬰阻斷的成功率[11- 12]。本研究結果表明，妊娠期間進行抗病毒治療，并不會顯著增加子代出生后住院和死亡的風險。相關研究[13- 14]表明，宮內暴露于抗HBV藥物可能會增加早產、低出生體質量、嚴重出生缺陷等的發生率，但都未表現出差異有統計學意義。本研究結果提示，需要干預的乙肝不作為影響子代不良結局的危險因素，這一結論在未來需要進一步研究以證實。降酶保肝治療被考慮為影響子代結局的獨立危險因素。孕婦在妊娠期間主要通過肝臟完成胎兒的物質代謝，妊娠期母體特殊的免疫狀態會誘發乙肝的活動，在妊娠期間導致肝功能損害加重，可能造成胎兒或嬰兒不良結局。對妊娠期肝功能異常產婦尤其是乙肝活動引起的肝功能異常加以降酶保肝治療須辯證考慮，只要有利于維持孕產婦妊娠期平穩狀態，就可獲得良好子代結局。

妊娠合并梅毒時，梅毒螺旋體可引發母體的小動脈炎癥造成胎盤組織的壞死，并進一步通過臍靜脈傳給胎兒。本院既往的研究[15]顯示，死胎死產、新生兒死亡和胎兒發生先天性梅毒均與妊娠期間是否經過正規的驅梅治療密切相關，甚至其對子代血清的影響可持續至生后12個月。妊娠合并梅毒會顯著增加子代出生后住院或死亡的風險，提示妊娠期間對梅毒的規范化治療非常重要。

隨著二孩政策的全面放開，高齡孕產婦數量激增，高齡產婦發生妊娠期并發癥/合并癥及不良分娩結局的風險高。多項研究[16- 18]表明，高齡孕產婦妊娠期合并癥/并發癥發生率增高，子代結局明顯更差。妊娠期糖尿病是子代發生不良結局的顯著高危因素。妊娠期糖尿病不僅導致妊娠期流產、早產的發生，對子代近期體格發育以及遠期糖尿病、高血壓的發生均有影響[19- 20]。即使妊娠期糖尿病在本研究人群中的發病率并不高(3.3%)，但仍然為顯著的高危因素，說明對產婦在妊娠期血糖的管理應該更加規范和及時，才能進一步改善母嬰結局。

本研究的局限性在于為單中心回顧性分析，雖然病例數較大，但在孕產婦妊娠期合并癥/并發癥病種分布上較為單一，僅能代表當地高危妊娠人群隊列，對于全人群代表性較差。其次，本研究只對妊娠期合并癥/并發癥進行定性，未對其嚴重程度進行分級，不能進一步明確不同嚴重程度的妊娠期合并癥/并發癥對子代不良結局影響的程度。另外本研究對子代隨訪的時間僅局限于新生兒期，后期有必要將繼續關注本研究人群對子代嬰兒期甚至幼兒期的影響，進一步探討妊娠期并發癥/合并癥及年齡對子代的遠期影響。

綜上所述，作為當地一家傳染性專科三甲醫院產科，收治的分娩產婦妊娠期合并癥/并發癥發病率高，子代出生后住院或死亡等不良結局的發生率也增高。對于高齡及有妊娠期合并癥/并發癥的高危妊娠孕婦，加強孕期監測及圍產期護理有助于改善母嬰結局。